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Interferone und andere vorbeugende Behandlungen

Interferone werden seit über 20 Jahren auf ihre Effektivität in der Behandlung der MS untersucht und sind seit etwa 10 Jahren in vielen westlichen Länder zur Behandlung zugelassen. Das tatsächliche Ausmaß der Effektivität wie der Nebenwirkungen ist weiter strittig. Kosten von ca.15–20 000 Euro/Jahr pro Behandlung spielen in der Diskussion verständlicherweise eine große Rolle. Rekombinante Interferone vermindern die Zahl der Patienten, die im ersten Jahr der Behandlung einen Schub haben. Das Ausmaß der Behinderung korreliert allerdings nicht unbedingt mit der Anzahl der Schübe. In einer über 10 jährigen Beobachtung korrelierte bei 1800 Patienten mit MS das Fortschreiten der Behinderung als Resultat der Erkrankung nicht mit den Schüben. (N Engl J Med 2000;343:1430-8.) Der tatsächliche Effekt der Interferone nach dem ersten Behandlungsjahr ist weiter offen, Studien die hierüber zuverlässig Auskunft geben fehlen bisher. Unklar bleibt nach der Studienlage, ob Interferonpatienten seltener als nicht behandelte Patienten in Krankenhäuser aufgenommen werden oder seltener Kortison benötigen. Interferon beta-1b scheint neben der schubförmigen Form auf bei sekundär progressiver Multipler Sklerose effektiv, Interferon beta-1a ist teilweise bereits nach dem ersten Schub zugelassen. Eine aktuelle Analyse ergab, dass sich das relative Risiko (RR) für Exacerbationen durch eine Interferon-Therapie im ersten Jahr im Vergleich zur Placebobehandlung auf 0,73 (Konfidenzintervall: 0,54 bis 0,99) reduzierte. Die Daten für das zweite Behandlungsjahr waren aufgrund der vielen Studienabbrecher schwer zu interpretieren. Obwohl die Zahl der Patienten mit Exacerbationen (RR: 0,81) und mit Krankheitsprogression (RR: 0,70) sank, waren die Ergebnisse nach einer Sensitivitätsanalyse nicht überzeugend. Für Exacerbationen wurde ein relatives Risiko von 1,11 und für ein Fortschreiten der Erkrankung ein relatives Risiko von 1,31 ermittelt. Die Autoren fordern, insbesondere im Hinblick auf die Vielzahl der mit Interferon behandelten Patienten, dass die klinischen Langzeiteffekte besser untersucht werden sollten. Graziella Filippini et al, Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review  Lancet 2003; 361: 545-52  Da es sich um noch relativ neue Behandlungsformen handelt sind Änderungen und neue Erkenntnisse auch zu Nebenwirkungen gerade der immunmodulatorischen Behandlungen jederzeit möglich. Hier erfolgt ein Überblick aus der  mir zum Zeitpunkt der Erstellung bekannten Literatur hierzu. Die meisten Studien sind von der Industrie bezahlt. Die Behandlungen sind extrem teuer. Fragen Sie auf jeden Fall ihren behandelnden Arzt. Globale Empfehlungen sind im Einzelfall oft falsch. Interferon sind körpereigener Botenstoffe, die von den Zellen des Immunsystems im Rahmen einer Entzündungsreaktion, beispielsweise infolge einer Infektion durch ein Virus, gebildet werden. Dabei ist Interferon auch für die typischen „Grippebeschwerden“ mit Kopfschmerzen, Gliederschmerzen und Fieber mitverantwortlich.  48% der Interferonpatienten und 28% Patienten die Plazebo erhielten gaben in Studien Grippebeschweren an.  Probleme an der Injektionsstelle waren in den Behandlungsgruppen deutlich häufiger (62% gegenüber 14%); ´die Studien machen über den Schweregrand dabei keine Angaben. Haarausfall scheint bei einem Drittel bis zur Hälfte der Patienten vorzukommen.  Ob Interferone in der MS- Behandlung Depressionen auslösen ist strittig. Manche Untersuchungen hatten Hinweise darauf ergeben. In einer neueren Untersuchung war allerdings kein solcher Zusammenhang nachweisbar. Depressive MS- Patienten hatten aber eine schlechtere Prognose ihrer MS. Zephir H, et al.Interferone werden auch in der Behandlung der Virushepatitis B oder C eingesetzt.

Zitat MS-Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG)Immunmodulatorische Stufentherapie der multiplen Sklerose Nervenarzt 1999 · 70: 371–386 © Springer-Verlag 1999

Die immunmodulatorische Behandlung der multiplen Sklerose hat in den letzten Jahren durch die positiven Ergebnisse mehrerer großer Multicenterstudien einen wichtigen Durchbruch erlebt. So konnte für verschiedene Substanzen gezeigt werden, daß neben einer Reduktion der Schubzahl auch die Progression der Erkrankung beeinflußbar ist.

Aus dem natürlichen Verlauf der multiplen Sklerose wissen wir, daß nach schubförmigem Beginn der Erkrankung über zwei Drittel der Patienten in eine sekundär progrediente Verlaufsform mit Akkumulation von permanenten neurologischen Ausfällen übergehen. Bisher gibt es keine sicheren Prädiktoren, die eine Veränderung des Krankheitsverlaufs frühzeitig anzeigen. Die kritische Bewertung der vorliegenden Klasse Studien zu verschiedenen immun-prophylaktischen Therapiemaßnahmen der multiplen Sklerose zeigt, daß die Ergebnisse nicht direkt auf Patienten im klinschen Alltag und in der Therapiepraxis übertragen werden können.  Völlig offen und bisher in keiner Klasse-I-Studie evaluiert ist die Behandlungsstrategie bei Therapieversagern sowie die Rolle von symptomatischen, medikamentösen oder krankengymnastischen/ergotherapeutischen Behandlungsverfahren im Gesamtkontext der Therapie

Die Gesamtdauer aller immunmodulatorischen Therapiemaßnahmen kann nach den bisher vorliegenden Erkenntnisse noch nicht abgeschätzt werden. Lediglich für das Mitoxantron sind aufgrund der möglichen kardialen Komplikationen kumulative Höchstdosen definiert. Beim Azathioprin sind Therapiezeiträume bis zu 10 Jahren als unbedenklich und bei stabilem Verlauf als sinnvoll anerkannt. Für das Cyclophosphamid stellen nach den Erfahrungen aus der Tumortherapie kumulative Gesamtdosen von 85 g eine Obergrenze dar, die aber bei MS-Patientenselten erreicht werden dürfte. Bei IFN-b und Copaxone® gibt es keine geprüften Empfehlungen. Über die Wirksamkeit sinnvoller Kombinationen der hier aufgeführten Therapieoptionen fehlen Klasse-I- und-II-Studien, die eine Überlegenheit gegenüber den Monotherapien belegen. Insgesamt erachtet die Konsensus-Initiative rational begründete Therapiekombinationen als wichtige Ergänzung zur immunmodulatorischen Stufentherapie, deren heute noch nicht sicher abschätzbares Potential bei der Planung zukünftiger Behandlungsstudien bedacht werden sollte.Es ist denkbar, daß eine optimal immuntherapierte MS nach Therapieende natürlicherweise zum Stillstand kommt, wie es z.B. von der Myasthenie bekannt ist. Studien hierzu fehlen noch.

MS-Therapie Konsensus Gruppe MSTKG: Immunmodulatorische Stufentherapie der Multiplen Sklerose. Nervenarzt 2001, 72: 150-157 

In der europäischen Betaferon®-Studie konnte ein signifikanter Therapieeffekt von Interferon beta-1b auf den Verlauf der sekundär progredienten MS (SPMS) nachgewiesen werden.Dies betraf sowohl die Krankheitsprogression, die Schubzahl als auch zahlreiche kernspintomographische Parameter. Dies konnte in weiteren Studien, wie der SPECTRIMS-Studie oder der amerikanischen SPMS-Studie mit Interferon beta-1b, allerdings nicht bestätigt werden. Der genaueren Analyse der Studiendaten zufolge beruht dies vermutlich auf den unterschiedlichen Studienpopulationen. Demnach ist der Behandlungserfolg mit einem Interferon beta-Präparat bei klinisch oder kernspintomographisch fassbaren Hinweisen einer entzündlichen Krankheitsaktivität wahrscheinlicher. So scheint eine immunmodulatorische Therapie insbesondere bei SPMS-Patienten mit einer überdurchschnittlich raschen Behinderungsprogression, überlagerten Schüben und Gadolinium anreichernden Herden indiziert zu sein.
 

Neue Entwicklungen geben den Betroffenen Hoffnung.

Die Therapie der Multiplen Sklerose setzt auf drei Strategien:

• die kurzfristige Behandlung eines akuten Schubs,

• die langfristige Vorbeugung gegen erneute Schübe

• die Behandlung der Krankheitssymptome.

Bei einem schweren oder wochenlang andauernden akuten MS-Schub hat sich die hochdosierte Kortisontherapie bewährt. Sie bremst die Entzündungen in der Myelinschicht und bringt so den Zerstörungsprozeß zum Stillstand. Die Behandlung verkürzt einen akuten Krankheitsschub, auf den gesamten Verlauf hat Kortison keinen Einfluss. Zu beachten ist bei der Stoßtherapie mit Kortison, dass die längerfristige Gabe nicht nur wenig abgesichert ist, sondern auch speziellen Risiken und Nebenwirkungen des Kortisons beinhaltet (Infekte, Magenprobleme, Hautprobleme, Osteoporose bei häufiger Anwendung etc. Auch die vorbeugende Behandlung der möglichen Nebenwirkungen ist nicht ohne Risiken. Vorbeugend zu den Magenbeschwerden werden beispielsweise in der Regel Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten verordnet. Diese erhöhen möglicherweise das Risiko von Lungenentzündungen und vor allem auch von Clostridieninfektionen mit teilweise schwer behandelbarem Durchfall bis hin zu zunehmend häufiger lebensbedrohlichen Zuständen und Todesfällen. Besonders alte Patienten die zusätzlich eine Antibiotikatherapie erhalten und hospitalisiert werden sind gefährdet. Antibiotikaeinnahme, Alter, schwere Grunderkrankungen und Hospitalisierung sind aber weiter das Hauptrisiko für diese schweren Darminfekte, die sich möglicherweise bevorzugt durch inkontinente Krankenhausinsassen verbreiten. Obwohl bisher im Schwerpunkt ein Problem der Krankenhäuser, so zeigen Studien, dass die resistenten Krankenhauskeime sich zunehmend auch in der Allgemeinbevölkerung verbreiten. Besonders MS- Kranke mit bereits vorhandener Pflegebedürftigkeit dürften für diese Nebenwirkung ähnlich gefährdet sein, wie alte Menschen. Die Kortisonstoßtherapie sollte deshalb nicht zu häufig erfolgen und die Anwendung auf 3-5 Tage begrenzt werden. Letzteres macht auch das für Patienten komplizierte Ausschleichen überflüssig.  Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case–control studies. CMAJ 2004;171(1):33-8 [Abstract] [Full Text] [PDF, S. Dial, J. A. C. Delaney, A. N. Barkun, and S. Suissa Use of Gastric Acid-Suppressive Agents and the Risk of Community-Acquired Clostridium difficile-Associated Disease JAMA, December 21, 2005; 294(23): 2989 - 2995.  [Abstract] [Full Text] [PDF]  Ward CO., Consult Pharm. 2003 Dec;18(12):1050-4. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005;353:2433-2441. [Abstract] Loo VG, Poirier L, Miller MA, et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 2005;353:2442-2449. [Abstract] Warny M, Pepin J, Fang A, et al. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet 2005;366:1079-1084 Louis Valiquette, Donald E. Low, Jacques Pépin, and Allison McGeer Clostridium difficile infection in hospitals: a brewing storm, CMAJ 2004 171: 27-29; doi:10.1503/cmaj.1040957 [Full Text] [PDF, . Pepin, L. Valiquette, and B. Cossette Mortality attributable to nosocomial Clostridium difficile-associated disease during an epidemic caused by a hypervirulent strain in Quebec Can. Med. Assoc. J., October 25, 2005; 173(9): 1037 - 1042.  [Abstract] [Full Text] [PDF]  

Für die längerfristige vorbeugende Therapie stehen zur Zeit drei Interferonpräparate zur Verfügung. Interferone beeinflussen die Abwehrmechanismen des Körpers. Bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung, die zwei bis fünf Jahre mit Beta-Interferon behandelt worden sind, vermindert das Medikament die Häufigkeit und Schwere von MS-Schüben um etwa 30 Prozent - im Schnitt bleibt einer von drei Krankheitsschüben aus. In der Kernspintomographie zeigt sich eine deutliche Verringerung aktiver MS-Herde. Es deutet sich an, daß auch das Auftreten bleibender Schäden hinausgezögert werden kann.

Zeit gewinnen

Beta-lnterferon entfaltet seine entzündungshemmende Wirkung vor allem, indem es als Gegenspieler des entzündungsfördernden Gamma-Interferons auftritt. Es unterdrückt dabei aber nicht - wie andere Immuntherapeutika - das gesamte Immunsystem. Beta-Interferon wird je nach Art des gewählten Medikaments entweder jeden zweiten Tag von den Patienten selbst unter die Haut gespritzt oder aber einmal wöchentlich von einem Arzt oder Pfleger intramuskulär gegeben. Die häufigsten Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit und Muskelschmerzen. Auch Depressionen können auftreten.

In Deutschland werden zur Zeit schätzungsweise 4 000 MS-Patienten mit Interferon behandelt - nach Ansicht von Experten könnten aber deutlich mehr Erkrankte von einer solchen Therapie profitieren. Der Einsatz der neuen Medikamente wird je nach behandelndem Arzt und neurologischem Zentrum unterschiedlich gehandhabt. Dabei muß bei jedem einzelnen Patienten eine maßgeschneiderte, individuelle Lösung gefunden werden. Manche Ärzte bevorzugen weiterhin Mittel, die das gesamte Immunsystem unterdrücken. Eine Rolle bei der Entscheidung spielen wahrscheinlich auch die Kosten der Therapie: Bei einer Interferon-Behandlung fallen jährlich etwa 30 000 Mark an.

Größtes Problem der Therapie ist allerdings, daß nach einigen Jahren Antikörper gegen Interferon auftreten können, die die positive Wirkung bei einem Teil der Patienten wieder rückgängig machen. Trotz aller Euphorie über die Erfolge von Interferon sehen Wissenschaftler seine Stärke vor allem darin, daß es einen Weg zur weiteren Verbesserung der Therapie weisen könnte - und daß MS-Patienten Zeit gewinnen im Ringen mit der rätselhaften Krankheit.

Die erste europäische und auch deutsche Zulassung für ein weiteres Medikament wird noch für dieses Jahr erwartet. Bei Copolymer-1, das in Israel und den USA bereits zugelassen ist, handelt es sich um ein Gemisch synthetischer Eiweißstoffe, das täglich unter die Haut gespritzt wird. In wissenschaftlichen Studien zeigte sich eine dem Beta-Interferon entsprechende Verringerung der Schubrate. Auch das Fortschreiten der Erkrankung konnte gebremst werden. Am ausgeprägtesten waren die positiven Effekte bei Patienten, die noch keine oder erst geringe  Behinderungen  hatten. Nach bisherigen Erkenntnissen ist die Nebenwirkungsrate der Substanz niedriger als bei anderen Therapieformen.

Interferon - wann und für wen?

Der ärztliche Beirat der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft empfiehlt Interferon in erster Linie für Patienten in frühen Phasen der Erkrankung. Experten schätzen, daß die Therapie etwa einem Drittel der MS-Patienten in Deutschland nützen könnte. Die wichtigsten Orientierungspunkte für die Anwendung: Die Patienten sollten noch ohne Hilfe gehfähig sein, Alter 18 bis 50 Jahre, eindeutig gesicherte MS vom schubförmigen Verlaufstyp. Zwei Krankheitsschübe oder ein schwerer Schub pro Jahr. Neue Untersuchungen sprechen aber mehr für eine Behandlung nach den ersten Krankheitszeichen. Dies ist jetzt auch "offiziell":  Aus jüngsten Studienergebnissen zu verschiedenen Verlaufsformen der multiplen Sklerose (MS) haben sich neue Erkenntnisse für die bedarfsgerechte und optimierte Betreuung von MS Patienten ergeben. Die MSTKG hat die vorliegenden Studien erneut kritisch evaluiert und ihre evidenzbasierten Empfehlungen für den Einsatz der immunprophylaktischen Therapien von 1999 aktualisiert. So erscheint jetzt eine Frühbehandlung bereits nach dem ersten Schub sinnvoll, wenn sich deutliche Hinweise für eine subklinische Krankheitsdissemination im MRT ergeben. Für IFN-<beta> liegen neue Hinweise dafür vor, dass im sekundär chronisch-progredienten Stadium der MS die Wirksamkeit bei entzündlicher Krankheitsaktivität besser ist als bei Progredienz ohne Aktivitätszeichen. Bei jeder Form der Frühtherapie sollte die Diagnose einer MS in den ersten Behandlungsmonaten bestätigt werden. Bei Langzeittherapie sollte durch regelmäßige Nachuntersuchungen ein sekundäres Therapieversagen erkannt und eine Erweiterung der Therapie erwogen werden. Immunmodulatorische Stufentherapie der multiplen Sklerose 1. Ergänzung: Dezember 2000, Multiple Sklerose-Therapie-Konsensus-Gruppe (MSTKG),Der Nervenarzt, 72,2 (2001) pp 150-157Der progrediente Krankheitsverlauf der multiplen Sklerose lässt sich bereits zu Beginn der Erkrankung durch eine Interferon-beta-1a-Therapie verlangsamen. Die 1996 als placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 383 Patienten angelegte Studie wurde vorzeitig abgebrochen, um die Placebogruppe nicht weiter zu benachteiligen. Alle ausgewählten Patienten im Alter zwischen 18 und 50 Jahren hatten als Anzeichen einer möglichen MS-Erkrankung akut ein erstes neurologisches Ereignis erlitten, dem eine Demyelinisierung zugrunde liegt so beispielsweise eine Neuritis N. optici, eine inkomplette Myelitis transversa, ein Hirnstamm- oder Kleinhirnsyndrom. Zusätzlich waren im MRT zwei oder mehr ältere klinisch stumme, für multiple Sklerose charakteristische Läsionen nachweisbar. Nach einer initialen Cortisontherapie wurden 193 Patienten randomisiert und erhielten wöchentlich intramuskulär 30 µg Interferon beta-1a. Nach drei Jahren hatten 50 Prozent der Patienten der Placebogruppe aber nur 35 Prozent der Interferon-beta-1a-Gruppe eine klinisch abgrenzbare multiple Sklerose entwickelt. Im MRT zeigt sich eine relative Volumenverminderung, weniger neue oder sich vergrößernde Läsionen und weniger Gadoliniumanreichernde Läsionen. Da die Wirksamkeit von Interferon beta-1a auch im weiteren Krankheitsverlauf Erfolge gezeigt hat, fordern die Wissenschaftler einen frühzeitigen Therapiebeginn bei Risikopatienten und weisen auf die MRT-Diagnostik als wichtigen Marker zur Früherkennung der MS hin.Lawrence D. Jacobs et al.: Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 898–904.Dr. Lawrence D. Jacobs, Departement of Neurology, State University of New York School of Medicine at Buffalo and Buffalo General Hospital, Buffalo, USA.Nach Deutsches Ärzteblatt 98, Heft 1-2 vom 08.01.01, Seite A-46 [MEDIZIN: Für Sie referiert] Möglicherweise lässt sich bald vorhersagen, bei wem Interferone wirken. Dies jedenfalls, wenn sich die Ergebnisse einer neuen Studie bestätigen. Im  T-Lymphozyten-Proliferationstests waren bei Stimulation mit Phytohämagglutinin (PHA) oder CD2/CD28-monoklonalen Antikörpern zeigte die erhöhte T-Zell-Reaktivität zu Beginn mit einer Wahrscheinlichkeit von 88% ein gutes Ansprechen auf die immunmodulatorischen Medikation an, für niedrige Testwerte errechnete sich aus den Daten eine Erfolgswahrscheinlichkeit der Therapie von nur 16%. Damit erwies sich der Immuntest - anders als sämtliche klinischen Ausgangsmerkmale - als verlässlicher Prädiktor der Therapieeffektivität. Killestein J et al.: Baseline T cell reactivity in multiple sclerosis is correlated to efficacy of interferon-beta. Neuroimmunology. Vol. 133; 217-24 In einer neuen Studie war die frühzeitige Behandlung mit Interferon beta-1a wirksam um bei Menschen mit Erstsymptomen das Fortschreiten der Erkrankung in eine klinisch definitive Multiple Sklerose zu verlangsamen, neue Entzündungsherde unwahrscheinlicher zu manchen und den Verlust von Hirngewebe zu vermindern. Filippi et al. Lancet 2004; 364: 1489-96. Zu bedenken ist in der Abwägung die Therapie mit Interferonen in seltenen Fällen zu schweren Leberschädigungen bis hin zum Leberversagen führen kann.

Möglicherweise kann bald eine genetische Testung Auskunft darüber geben, wie wahrscheinlich es ist, dass ein Patient auf die Interferonbehandlung anspricht. Forscher fanden Unterschiede in der genetischen Veranlagung von Menschen die auf Interferone ansprachen (Responder) und Menschen die auf Interferone nicht ansprachen (Nonresponder).  Responder und Nonresponder hatte signifikant unterschiedliche Genotypfrequenzen für SNPs an verschiedenen Genen einschließlich dem Glypican 5, Kollagen Typ XXV α1, Hyaluronan- Proteoglycan link Protein, Kalpastatin, und neuronales PAS Domain Protein 3. Arch Neurol. 2008;65(3):337-344. Published online January 14, 2008 (doi:10.1001/archneurol.2008.47). ABSTRACT
 

Dass eine Therapie mit Interferonen oder Copaxone der Therapiestandard ist , wurde auch 2002 von einer großen Konsensusgruppe bestätigt, „Multiple-Sklerose-Therapie-Konsensus-Gruppe, Immunmodulatorische Stufentherapie der Multiplen Sklerose Neue Aspekte und praktische Umsetzung, März 2002, Nervenarzt 2002 · 73:556–563,  Es heißt dort: „repräsentative Stichproben die in  Deutschland, Schweden und England durchgeführt wurden (sog.„bottom-up approach“),haben erbracht, dass sich die gesamten Krankheitskosten der MS in der Bundesrepublik rechnerisch pro Jahr auf über 3,86 Mrd. Euro belaufen, also ca. 7-mal höher sind als bisher angenommen [6]. Gerade die Betrachtung der relativen Kostenanteile, wie sie in dieser Studie dargestellt wurden, ist für die Einschätzung der reinen Therapiekosten bedeutsam. Wie bei einer chronischen Erkrankung zu erwarten ist, machen die indirekten Kosten durch Krankheitsfehlzeiten, vorzeitige Berentung und Verdienstausfall fast die Hälfte der Kosten aus. Des Weiteren stellen die informellen Kosten, d. h. die durch Angehörige oder Freunde erbrachten, nicht finanzierten Leistungen einen erheblichen Faktor (12%) dar. Die  Therapiekosten im engeren Sinne, bereits unter Berücksichtigung des Einsatzes innovativer

Präparate (ca. 15% der MS-Patienten wurden zum Zeitpunkt der Erhebung mit β-Interferonen oder Glatirameracetat behandelt),betrugen aber nur 7% der Gesamtkrankheitskosten, auch wenn dieses aus Sicht der Krankenkassen einem höheren Anteil ihrer Ausgaben für MS-Patienten entspricht. Die Kosten verteilen sich nicht gleichmäßig über die verschiedenen Krankheitsstadien, sondern entstehen progressiv bei höheren Behinderungsstufen, wobei sich fast ein exponentieller Anstieg mit zunehmenden EDSS-Graden ergibt. Aus dieser Kostenbetrachtung lässt sich eindeutig ableiten, dass eine Stabilisierung  der Erkrankung auf niedrigem Behinderungsniveau (EDSS-Grade ohne wesentliche Einschränkung der Gehfähigkeit)  nicht nur für die Lebensqualität der einzelnen Patienten bedeutsam ist, sondern unter volkswirtschaftlichen Aspekten auch Kosten sparend sein kann. Eine solche Betrachtung zum Einsatz der MS-Therapie erscheint aus ärztlicher

Sicht ungewöhnlich, ist aber aufgrund der gegenwärtigen Situation im Gesundheitswesen für die Aufrechterhaltung einer bedarfsangepassten Versorgung aller MS-Patienten unerlässlich.

Auf Dauer werden die Gesamtkosten allerdings nur dann zu verringern sein, wenn die Progredienz der MS bis hin zu einer schweren Behinderung nicht nur zeitlich verschoben wird, sondern noch wirksamere Therapieformen zu einer Stagnation der Progredienz oder sogar zur Rückbildung von bestehenden Behinderungen führen.“

In den Leitlinien der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie heißt es Leitlilinie Multiple Sklerose

Gemäß der vorliegenden Studienevidenz wird der Einsatz dieser Präparate in der Basistherapie der MS wie folgt beurteilt (MSTKG 1999; MSTKG 2000):

Beginn einer immunmodulatorischen Therapie mit einem rekombinanten Interferon beta-Präparat oder Copaxone, möglichst frühzeitig nach Diagnosestellung bei aktivem Verlauf (s.u.) (Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.).  Unter der Überschrift "Therapiebeginn" heißt es dort:  Schubförmiger Verlauf: Mindestens zwei funktionell relevante Schübe in den letzten beiden Jahren oder Auftreten eines schweren Krankheitsschubes mit schlechter Remissionstendenz. Beginn der Therapie bereits nach dem ersten Schub, wenn bei Nachweis intrathekaler IgG-Synthese und subklinischer Dissemination im Kernspintomogramm nach Ausschluß anderer Ursachen
a) sich eine funktionell deutlich beeinträchtigende Schubsymptomatik unter Kortison-Stoßtherapie innerhalb von 2 Monaten nicht ausreichend zurückbildet oder
b) eine hohe Läsionslast (> 6 Herde) im kraniellen MRT vorhanden ist oder
c) aktive Entzündungsherde (Gadoliniumaufnahme oder eindeutige Zunahme der T2-Läsionen im kraniellen Kernspintomogramm) in einer Folgeuntersuchung innerhalb von 6 Monaten nachweisbar sind (MSTKG, 2001).  Bei einer sekundär progredienten MS ist der Behandlungserfolg mit einem? IFN-Präparat wahrscheinlicher, wenn noch deutliche klinisch oder kernspintomographisch fassbare Hinweise für entzündliche Krankheitsaktivität (überdurchschnittlich rasche Behinderungsprogression, überlagerte Schübe oder Gadolinium anreichernde Herde) vorhanden sind (Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.). Bei Patienten mit gesicherter SPMS und nur geringer Behinderungszunahme in den letzten 2 Jahren oder fehlenden Schüben, bzw. fehlender subklinischer Krankheitsaktivität im MRT (neue T2-Läsionen oder Gadolinium aufnehmende Herde) erscheint eine Behandlung mit Interferon-beta wenig sinnvoll. Bei rascher Progredienz sollte nach Rücksprache mit einem MS-Zentrum die Therapie mit Mitoxantron erwogen werden. Aufgrund einer negativ verlaufenen Studie von intravenösen Immunglobulinen bei SPMS kann diese Therapieoption für diese Verlaufsform der MS nicht empfohlen werden (Soelberg-Soerensen, 2001).Bei der primär progredienten Verlaufsform ist keine gesicherte Therapie bekannt. Bei rascher Progredienz können eine Glukokortikoidstoßtherapie und eine Therapie mit Mitoxantron in Erwägung gezogen werden.  Unter der Überschrift Therapiedauer heißt es dann Obwohl es bisher keine kontrollierten Studien zum Dauer der Therapie gibt, ist die Fortführung der Therapie unter neurologischer Kontrolle gerechtfertigt, wenn: a) im Verlauf weiterhin ein Therapieeffekt nachweisbar ist (z.B. reduzierte Schubzahl und -schwere im Vergleich zur prätherapeutischen Phase, verminderte Krankheitsprogression) und  b) keine schwerwiegenden Nebenwirkungen die Lebensqualität des Patienten einschränken.

Entgegen aller Versprechungen sind Interferone nun doch eine Kostenfalle für die verordnenden Ärzte

Nach der Anlage 2 der KBV und GKV-Spitzenverbände,  Arzneimittel zur Ausnahme von Richtgrößenregelungen heißt es in der einleitenden Präambel:  Nach Ziffer 2 Absatz 5 dieser Empfehlung können die Vertragspartner auf der Landesebene in regionalen Vereinbarungen vorsehen, die nachstehend aufgeführten Arzneimittel - zugleich im Sinne einer Berücksichtigung von  Praxisbesonderheiten - aus der Wirtschaftlichkeitsprüfung nach Richtgrößen auszunehmen. Die Partner dieser Empfehlung verfolgen gemeinsam das Ziel, auch im Rahmen von Richtgrößenregelungen eine den Versorgungsbedürfnissen entsprechende, qualitativ hochwertige Arzneimittelversorgung zu gewährleisten. In der  Anlage 3, Indikationsgebiete zur Berücksichtigung als Praxisbesonderheit bei Wirtschaftlichkeitsprüfungen heißt es unter der Überschrift  1. fallbezogene und indikationsabhängige Berücksichtigung:  Bei den nachstehenden Indikationen ergeben sich Praxisbesonderheiten fallbezogen und indikationsabhängig im Hinblick auf Arzneimittel, die nicht in der Wirkstoffliste nach Anlage 2 dieser Empfehlung berücksichtigt sind.  Dies bedeutet, dass es Absicht dieser Anlage war in den dort genannten Indikationsgebieten die weitere Versorgung der Patienten mit tatsächlichen Innovationen mit therapeutischem Gewinn zu gewährleisten. Unter 1.3  ist hier die Interferon-Therapie bei schubförmig verlaufender bzw. sekundär progredienter Multipler Sklerose mit für diese Indikation zugelassenen Präparaten  genannt.   Hieran wollen sich aber offensichtlich die Krankenkassen bei der Prüfung der ärztlichen Ausgaben für Medikamenten nicht halten.

Versorgungsbedarf bei multipler Sklerose laut "Arzneimitteltherapie, in Deutschland –Bedarf und Realität Eine Dokumentation der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, März 2003": Die Zahl der an multipler Sklerose erkrankten Patienten in Deutschland liegt bei 122.000. Etwa 35 Prozent davon sind an einer schubförmig remittierenden MS erkrankt, 24 Prozent an einer schubförmig progredienten, 24 Prozent an einer chronisch progredienten MS. Bei den verbleibenden 17 Prozent ist der Verlauf benigne.21 Sowohl für die Primär- wie auch die Sekundärtherapie werden von den Fachgesellschaften Betainterferone, Glatirameracetat  und auch Azathioprin empfohlen. Die Berechnung des Mehrbedarfs erfolgt lediglich für Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Dafür kämen 43.000 Patienten in Frage. Derzeit stehen vier Therapievarianten mit vergleichbarer Wirksamkeit zur  Verfügung. Die Therapiekosten berechnen sich wie folgt: Interferon-ß1a Ansprechrate 78 Prozent in allen Fällen 33.583 Patienten Kosten pro Patient und Jahr (Mittelwert aus Avonex und Rebif) nach AVR 2001 17.658 Euro Kosten für alle Patienten 592.997.420 Euro derzeitige Ausgaben für Interferon-ß1a (GKV-AI 2001) 186.655 Euro Differenz 592.810.765 Euro, Interferon-ß1b : Kosten pro Patient und Jahr (Betaferon) nach AVR 2001 16.666 Euro, Kosten für alle Patienten 559.690.920 Euro, derzeitige Ausgaben für Interferon-ß1a (GKV-AI 2001) 123.760 Euro, Differenz 559.567.160 Euro, Glatirameracetat: Kosten pro Patient und Jahr (Copaxone) nach AVR 2002 14.762 Euro, Kosten für alle Patienten 495.752.246 Euro, derzeitige Ausgaben für Glatirameracetat (GKV-AI 2001) 7.127.800 Euro Differenz 488.624.446 Euro ………….Summe: Soll-Ausgaben 297.968.619 Euro, Summe: Ist-Ausgaben 11.588.265 Euro Mehrbedarf: Soll-Ausgaben – Ist-Ausgaben 286.380.354 Euro.

Nach der Anlage 2 der KBV und GKV-Spitzenverbände,  Arzneimittel zur Ausnahme von Richtgrößenregelungen heißt es in der einleitenden Präambel:  Nach Ziffer 2 Absatz 5 dieser Empfehlung können die Vertragspartner auf der Landesebene in regionalen Vereinbarungen vorsehen, die nachstehend aufgeführten Arzneimittel - zugleich im Sinne einer Berücksichtigung von  Praxisbesonderheiten - aus der Wirtschaftlichkeitsprüfung nach Richtgrößen auszunehmen. Die Partner dieser Empfehlung verfolgen gemeinsam das Ziel, auch im Rahmen von Richtgrößenregelungen eine den Versorgungsbedürfnissen entsprechende, qualitativ hochwertige Arzneimittelversorgung zu gewährleisten. In der  Anlage 3, Indikationsgebiete zur Berücksichtigung als Praxisbesonderheit bei Wirtschaftlichkeitsprüfungen heißt es unter der Überschrift  1. fallbezogene und indikationsabhängige Berücksichtigung:  Bei den nachstehenden Indikationen ergeben sich Praxisbesonderheiten fallbezogen und indikationsabhängig im Hinblick auf Arzneimittel, die nicht in der Wirkstoffliste nach Anlage 2 dieser Empfehlung berücksichtigt sind.  Dies bedeutet, dass es Absicht dieser Anlage war in den dort genannten Indikationsgebieten die weitere Versorgung der Patienten mit tatsächlichen Innovationen mit therapeutischem Gewinn zu gewährleisten. Unter 1.3  ist hier die Interferon-Therapie bei schubförmig verlaufender bzw. sekundär progredienter Multipler Sklerose mit für diese Indikation zugelassenen Präparaten  genannt.   Hieran wollen sich aber offensichtlich die Krankenkassen bei der Prüfung der ärztlichen Ausgaben für Medikamenten nicht halten.

• Copaxone 40,55/Tag Euro Budget für 67,6 Patienten
• Betaferon 46,66/Tag Budget für 77,8 Patienten
• Rebif 44mg (3 Tage/Woche eine Spritze) TD 59,22 Euro Budget für 100 Patienten

2 Wochen nach Erhalt Ankündigung der Prüfung mit der Androhung eines Regresses haben wir nun am 10.1.04 von der KV eine "Empfehlung zur Pharmakotherapie der MS" erhalten. Diese nimmt Bezug auf die Metaanalyse von Graziella Filippini, Luca Munari, Barbara Incorvaia, George C Ebers, Chris Polman, Roberto D’Amico, George P A Rice Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review,  Lancet 2003; 361: 545-52  und weist auf den gutartigen Verlauf der MS, die vielen Nebenwirkungen, die allenfalls geringe Wirkung und das hohe Kostenrisiko für den einzelnen Arzt hin. Der zeitliche Zusammenhang ist vermutlich kein Zufall.  Die Drohung wird von den Kollegen jedenfalls gut verstanden. Da in meinem KV- Bezirk das Verordnungsvolumen der Nervenärzte und Neurologen im Durchschnitt der Fachärzte um  etwa 100% überschritten wird, bedeutet dies, dass auch die  entsprechend Regressandrohung im Durchschnitt bei 100% liegt. Da das Arzneimittelbudget ungefähr die selbe Höhe hat, wie das Budget für die  Leistungen, die der Kassenarzt für seine Patienten abrechnen kann,  liegt die Höhe der Forderung im Durchschnitt in etwa in der Höhe, die  primär für die Kassenleistungen an den Arzt ausgezahlt wurden. Dies  bedeutet, die Drohung, dass das gesamte Honorar der letzten Jahre  (geprüft wird immer 2-3 Jahre zurück) zurückgezahlt werden muss. Da  die Kasseneinnahmen bei einem Kassenarzt in der Regel mehr als 85% der  Praxiseinnahmen ausmachen, von den Praxiseinnahmen (vor Steuern und  eigenen Sozialabgaben) in der Regel mehr als 60% Kosten für Mieten,  Personal, Geräte, etc. bezahlt werden, kann sich jeder ausrechnen,  dass die Drohung eine Drohung mit der sofortigen Insolvenz für den  Durchschnitt ist. Dass die 100% Überschreitung des Budgets im  Durchschnitt der Fachärzte meines Faches nicht alle betrifft, und  nicht alle gleich betrifft ist unzweifelhaft. Nun gibt es  selbstverständlich auch Fachärzte, die das Budget eingehalten haben.  Diese geben auf Befragung einzelner dieser Kollegen in diesen Tagen  auch offen zu, dass sie teure Präparate wie Interferone für MS-  Patienten, neuere Dopaminagonisten...... ganz einfach nicht verordnen  und im Zweifel Patienten, die mit teuren Dosen Atypika oder  Antidepressiva aus der Klinik entlassen werden ganz einfach vergraulen um für sich selbst Sicherheit zu haben. So diese Patienten also  teurer Medikamente bedürfen, steht zu befürchten, dass die Kollegen  die bereits sind, wenn notwendig auch teuere Medikamente zu verordnen  bald entweder wegen der ständigen Einschüchterung aufgegeben haben,  pleite gegangen sind oder sich gezwungenermaßen an die alleinige Auswahl "Haldol, Amitriptylin, Bromazepam und Fluoxetin" angepasst haben. Speziell geschürte Pressekampagnen der Bundesregierung gaukeln  den Menschen immer wieder vor, Ärzte würden nur von der  Pharmaindustrie gekauft, hätten keine Ahnung und würden sich nicht  fortbilden. Unter diesem Deckmantel soll den Patienten verkauft  werden, dass sie mit Cent- Beträgen gut behandelbar wären. Zutreffend  ist dies leider nur für Gesunde. Eine einfache Rechnung besagt, dass der Kassenarzt bei einem MS Patienten mit Interferon mit 1479 – 1608 Euro in 28 Tagen dabei ist. Er müsste also pro MS- Patient der einer Interferonbehandlung bedarf  bei 54 Euro Budget etwa 84 Patienten haben, die keiner medikamentösen Behandlung bedürfen um das Budget einhalten zu können, was zumindest in meiner Praxis illusorisch ist, hinzukommt, dass es sich meist um Kassenmitglieder (also diese noch nicht berentet sind) handelt,  also das Budget nur 42,45 Euro beträgt.

Beweglichkeit erhalten                         

Die medikamentösen Neuentwicklungen der vergangenen Jahre kommen vor allem Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen zugute. Sie können das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen, eingetretene Schäden und Behinderungen können sie nicht rückgängig machen. Für Patienten, die an der chronisch fortschreitenden MS-Form leiden, gibt es noch keine etablierte Therapie. Sie müssen weiter hoffen, daß auch ihnen in absehbarer Zeit wirksamere und weniger beeinträchtigende Medikamente als die derzeit eingesetzten Immunsuppressiva zur Verfügung stehen werden.

Wichtigster Aspekt der Therapie bleibt deshalb nach wie vor die Behandlung der unterschiedlichen Krankheitssymptome, wie etwa Muskelschwäche,  Verkrampfungen,  Zittern, Gleichgewichts- und Koordinations- sowie Sehstörungen. Dazu können beispielsweise Medikamente, Physiotherapie, technische Hilfsmittel, Entspannungstechniken und Psychotherapie eingesetzt werden.

Ein wesentlicher Teil der MS-Behandlung ist die Krankengymnastik. Sie ist die wichtigste Maßnahme zur Erhaltung der Beweglichkeit. Bei Bewegungsstörungen, Muskelanspannung und anderen Ausfällen kann sie zur Beschleunigung der Rückbildung beitragen. Verbliebene Störungen können durch Training oder ausgleichende    Mechanismen verbessert werden. Sinnvoll sind auch gymnastische Übungen, die täglich selbständig zu Hause praktiziert werden.

Gegen die mit der Multiplen Sklerose verbundene Müdigkeit helfen häufige Pausen und regelmäßiges Abkühlen. Eine spezielle Ernährung ist nicht erforderlich,  allerdings  raten  viele MS-Ärzte ihren Patienten zu einer ausgeglichenen, vollwertigen Ernährung mit reichlich Getreide-, Gemüse- und Obstprodukten sowie einer begrenzten Fettzufuhr mit einem hohen Anteil ungesättigter Fettsäuren.

Die ungeklärte Ursache, der unvorhersehbare Verlauf und die vielen unterschiedlichen Krankheitssymptome machen die Multiple Sklerose zu einer für Patienten und Ärzte belastenden Krankheit. Doch die vergangenen Jahre haben viele Fortschritte in der Erforschung und Behandlung der MS gebracht. Zu den wichtigsten Erkenntnissen der Wissenschaftler gehört dabei wohl, daß die Akuttherapie und die langfristige Prophylaxe so früh wie möglich beginnen sollten. Dann lassen sich Behinderungen und Invalidität über einen möglichst langen Zeitraum hinauszögern - ein Leben im Rollstuhl  bleibt den meisten MS-Kranken erspart.

Es stehen verschiedene Interferone zur vorbeugenden Behandlung der MS zur Verfügung:

Betaferon® (Interferon-Beta1b) Anwendung: alle 2 Tage 8 Mio E s.c.;
Avonex® (Interferon-Beta1a) 1x / Woche 6 Mio E i.m.;
Rebif® (Interferon-Beta1a)3x / Woche 22 µg oder 44 µg s.c.;
 

Glatirameracetat (Copaxone ®), ist ein randomisiertes Polypeptid mit Homologien zum Myelin-basischen Protein, das zu einer Supression Myelin-spezifischer T-Zellen führt. Für Copaxone ® konnte bei täglicher Gabe von 20 mg sc. eine ähnliche signifikante Reduktion der Schubrate und der kernspintomographischen Läsionen nachgewiesen werden wie für die Interferone. Die Patienten in der Verumgruppe hatten 30 Prozent weniger Läsionen als unter Placebo. Außerdem war das Läsionsvolumen kleiner. Die MRT-Befunde korrelierten mit einem klinischen Rückgang der Schubrate unter Glatirameracetat. Copaxone ® ist damit eine gleichwertige Alternative zu den Interferon-beta Präparaten für die immunmodulatorische Basistherapie der schubförmigen MS anzusehen. Die Datenlage ist allerdings noch schlechter als zu Interferonen.  Die Injektion von Copaxone ® wird meist gut vertragen. Kurzdauernde Reaktion mit Beklemmungsgefühl und Flush-Symptomen wurden berichtet. Juckreiz und Schwellungen an der Injektionsstelle kommen ebenfalls vor und sollten dem Behandler gezeigt werden. Eine laufende Nase, Tremor; ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche sowie Gewichtszunahmen wurden berichtet. 

Eine europäische Dosisvergleichsstudie mit dem Zytostatikum Mitoxantron zeigte bei 194 Patienten mit hoher Schubfrequenz, beziehungsweise sekundär progredientem Verlauf einen signifikanten Effekt auf Schubrate, Kernspinveränderungen und Krankheitsprogression bei beiden Verlaufsformen. Untersucht wurden fünf beziehungsweise zwölf Milligramm pro Quadratmeter KOF Mitoxantron i. v. in drei-monatlichen Abständen  versus Placebo über einen Zeitraum von zwei Jahren in Abständen von drei Monaten. Aufgrund des kardiotoxischen Potentials ist Mitoxantron nur bis zu einer kritischen Gesamtdosis von 160 Milligramm pro Quadratmeter Körper-Oberfläche anwendbar und somit die Therapiedauer durch das Risiko der Schäden am Herz begrenzt.  Bei vielen Patienten tritt behandlungsbedürftige Übelkeit in den Tagen nach der Infusion und und Abgeschlagenheit auf, bei einem Drittel der behandelten Frauen bleibt die Regel vorübergehend aus. Ein dunkler Urin ist ohne besondere Bedeutung. Haarausfall, ausbleiben der Menses kommen vor. Ungewöhnlich lange dauernde Infekte oder Schwellungen oder Geschwüre im Mund oder an anderen Schleimhäuten bedürfen dringlicher ärztlicher Diagnostik. Die Behandlung mit Mitoxantron wird in der Regel in der Klinik durchgeführt. Mitoxantron ist besonders für Patienten mit Therapieversagen unter einer immunmodulatorischen Basistherapie mit  Interferon beta oder Copaxone ®  geeignet. Grundsätzlich auch bei hochaktiver schubförmiger MS (>2 Schübe/Jahr) und progredienter Behinderung oder rasch verlaufender sekundär-progredienter MS (Progression um > 1 EDSS Punkt/Jahr) Therapieversagen bei Interferon-beta- oder anderer Basistherapie. Die Kombination von Interferon-beta-1b mit Mitoxantron bei Patienten agressiver multipler Sklerose (MS) ist derzeit in Studien in Erprobung, ein zusätzlicher Effekt wird erwartet.  Nicht kombiniert werden sollte mit Amphotericin B Injektionen,  Azathioprin, Chloramphenicol, Colchicin,  Flucytosin,  Ganciclovir,  Plicamycin,  Probenecid,  Sulfayrazon,  Zidovudin, Probleme kann es auch bei vorausgegangenen Krebsbehandlungen mit Strahlentherapie oder Zytostatika geben. aktuelle Herz, Lebererkrankungen oder Infekte können eine Kontraindikation darstellen.  Die Behandlung erfolgt in der Regel stationär mit jeweils ein bis 2 tägigen Aufnahmen. siehe auch Hartung, HP et al. Lancet 2002; 360: 2018-25 [Summary] [Full Text] [PDF] Mitoxantron  ist auch nach einer Cochranereview 2005 mäßige wirksam in der Verminderung des Fortschreitens bei chronisch progredienter Form oder bei häufigen Schüben, wobei der sichere Nachweis sich auf 2 Jahre beschränkt.   Das Langzeitrisiko von Therapie bedingten Leukämien und die Langzeitschäden am Herz (Kardiotoxizität) sind noch nicht bekannt. Es bleibt damit die Alternative für die schweren Fälle..
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Imurek ® (Azathioprin) wurde seit Jahrzehnten in der MS Behandlung eingesetzt, die Studien hatten nicht mehr den modernen Standards (keine Kernspinkontrollen) genügt. Jetzt ist erstmals wieder eine kleine Studie veröffentlicht worden, die mit modernem Design einen Wirkungsnachweis erbringt. Die Patientenzahl ist mit 14 Patienten mit schubförmigem Verlauf über 6 Monate und guter Wirksamkeit auch in der Kernspinkontrolle allerdings zu klein um wirklich eine endgültige Beurteilung zu erlauben. Arch Neurol. 2005;62:1843-1847. Es bleibt zu hoffen, dass trotz ausgelaufenen Patentschutzes weitere ausreichend große Studien möglich werden. Laut Beipackzettel ist Azathioprin bei Schubförmiger Multiple Sklerose, nur zugelassen, wenn eine immunprophylaktische Therapie angezeigt ist und die Therapie mit Beta-Interferon nicht möglich ist. Auch hier droht also eine Kostenfalle für Ärzte.

 Für die Wirkung von Immunglobulinen bei MS werden komplexe immunregulatorische Eigenschaften auf zellulärer und humoraler Ebene diskutiert. Innerhalb einer kontrollierten Studie (Fazekas-Studie) konnte für die Gabe intravenöser Immunglobuline eine Reduktion der Schubfrequenz bei schubförmiger MS nachgewiesen werden. Im Vergleich zu Beta-Interferon fehlen die großen wissenschaftlichen Arbeiten. Die anderen vorliegenden Studien sind zu unterschiedlichen Ergebnissen gekommen. Siehe auch Intravenous immunoglobulins for multiple sclerosis (Cochrane Review Issue 4, 2003)Die Wirksamkeit von Immunglobulinen in der MS-Therapie wird deshalb noch unterschiedlich beurteilt. Intravenöse Immunglobuline werden also weiter kontrovers diskutiert, keine ausreichende Studienlage, die Kosten sind noch höher als bei Interferonen.  Aufgrund fehlender kernspintomographischer Kontrollen und der weiterhin offenen Frage nach einer optimalen Dosierung gelten die sehr teuren Immunglobuline ebenso wie Azathioprin als Mittel der zweiten Wahl für die immunmodulatorische Basistherapie der MS. Allgemein gültige Empfehlungen existieren hierzu jedoch nicht, weshalb eine vorherige Genehmigung durch die Krankenkassen derzeit noch sehr sinnvoll ist. Weitere Untersuchungen sind im Gange.  Ein IgA-Mangel muss ausgeschlossen sein, Nierenwerte, Hepatitis- und HIV-Serologie sollten vor Beginn der Behandlung bekannt sein. Indiziert sind Immunglobuline nur, wenn andere Therapieverfahren versagt haben. Es handelt sich um so genannte Ausweichpräparate und das auch nur beim schubförmigen Verlauf.  Bei der Behandlung der sekundär progredienten MS spielen Immunglobuline derzeit keine Rolle. Im Schub haben sie keine wesentlichen Nutzen, die Kortisonpulstherapie ist hier sinnvoller.  Voraussetzung ist, dass die

• die drei zur MS-Therapie zugelassenen B-Interferonene,
•  Copaxone® (Glatirameracetat),
•  Imurek ® (Azathioprin) wenn die Interferone oder Glatirameracetat nicht wirkten oder kontraindiziert sind.

Bedingung ist ein schubförmig remitierender Verlauf (mindestens ein Schub pro Jahr), ein Behinderungsgrad von 1 bis 6 (nach Kartzke-Skala), eine Dosierung von 0,15 bis 0,2 g/kg Körpergewicht in monatlichen Abständen, Alter der Patienten: 15 bis 64 Jahre, keine gleichzeitige Immunsuppression. Nebenwirkungen:  Lokalreaktionen der Haut, Kopfschmerzen, Urticaria sollen die häufigsten sein, allerdings sollen vor allem schnelle Infusionen häufiger auch schwere Nebenwirkungen haben.  Ein Bericht identifizierte 89  Nebenwirkungen bei 341 schnellen Infusionen von IVIG bei 50 Patienten, 3.5% davon wurden als schwererwiegend angesehen. Immerhin hatten damit 11 von 50 Patienten (22%) schwerwiegende Nebenwirkungen, die besonders durch die schnelle Infusion bedingt waren. Gemeint waren Brustschmerzen, Herzinfarkte, Herzinsuffizienz, schwere Kopfschmerzen die einen stat. Aufenthalt erforderlich machten, Lungenembolien, (Thrombotic events and intravenous immune globulin (IGIV) (I) April 12, 2002) und andere schwere Lungenschäden. (Neurology 2001;57:1699-701).. Berichtet wurde auch über Verschlechterung der MS, epileptische Anfälle (Zusammenhang nicht sicher). Es ist aber auch in den Studien ein Fall von Hepatitis C (sehr ernsthafte infektiöse Leberentzündung berichtet worden. Inzwischen liegt eine erste Metaanalyse zu Immunglobulinen vor. Diese weist auf widersprüchliche Ergebnisse hin. Also mit Sicherheit kein Wundermittel und bisher keine ganz sicher nachgewiesene Wirksamkeit. (Link zur Übersicht im Bandolier)      In einer neuen Doppelblindstudie Studie an 91 Patienten mit erstmaliger Erkrankung an einer wahrscheinlichen MS war die Entwicklung neuer Herde und neuer Symptome innerhalb eines Jahres bei den mit Intravenösem Immunoglobulin behandelten signifikant weniger ausgeprägt als in der Kontrollgruppe mit vergleichbar wenig Nebenwirkungen.  Arch Neurol. 2004;61:1515-1520. ABSTRACT  In einer neuen randomisierten plazebokontrollierten Studie wurden 318 Patienten mit klinisch gesicherter sekundär progredienter Multipler Sklerose  mit IVIG 1 g/kg pro Monat (n=159) oder Plazebo (Albumin 0,1%; n=159) für 27 Monate behandelt. Es zeigte sich keinerlei positiver Effekt auf den Verlauf oder die klinischen Symptome. Diese Studie dürfte die Wagschale weiter gegen einen Einsatz von IVIG verschieben. Immerhin traten in der Behandlungsgruppe ohne Wirkung bei 6 Patienten Nebenwirkungen wie tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien auf. O. R. Hommes et al., Lancet 2004; 364: 1149-56

Immunglobuline kommen also nur in sehr seltenen Ausnahmefällen wie Schwangerschaft oder jugendliche Patienten in Betracht. BUNDESSOZIALGERICHT Urteil vom 27.3.2007, B 1 KR 17/06 R zulassungsüberschreitende Anwendung von "Polyglobin 10 %"

Gold R, Toyka KV.: Immuntherapie neurologischer Erkrankungen. Bremen: Uni-Med, 2001

Experimentell sind Behandlungen mit Plasmaaustausch oder autologer Stammzelltherapie. Plasmaaustauschbehandlungen kommen dabei vor allem als Notfallbehandlung bei lebensbedrohlichen Schüben in Betracht. Stammzellbehandlungen sind bisher experimentell, enstprechende Studien sind aber im Gange. Stammzelltransplantationen könnten bei MS- Patienten helfen, meinen US-Forscher, die eine Studie an 26 Patienten auf einem Kongress am 13.4.02 vorstellten. Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 14,2 Monaten sind 20 von 26 Patienten stabil geblieben. In den zwölf Monaten vor der Behandlung hatte sich der Zustand dieser Patienten signifikant verschlechtert. Nur drei Patienten haben nach Angaben der Forscher im Verlauf der Studie neue MS-Herde entwickelt. Manche Patienten sollen sich sogar bezüglich ihrer Behinderung verbessert haben. Als Komplikation trat allerdings bei einem Patienten durch die immunsuppressive (die Abstoßung verhindernde) Behandlung eine schwere Virusinfektion auf, die tödlich endete, ein anderer Patient entwickelte ein Guillain-Barre Syndrome und eine Lungenentzündung. Ein weiterer Patient entwickelte unklares Fieber und verschlechterte sich im Verlauf dann auch bezüglich seiner MS (Quelle: American Academy of Neurology).Ansatzpunkt für die neuartige Behandlung war nicht die Stammzelleinpflanzung ins Gehirn, wie meist bei Studien mit Parkinsonkranken praktiziert, sondern die Entfernung von "Killerstammzellen" aus dem Blut und ein Ersatz durch gesunde Stammzellen. Einen wirklichen Durchbruch kann man aus dieser Studie jedoch nicht ableiten. Wirksamkeit und Nebenwirkungen lassen sich aus den bisherigen Daten noch nicht beurteilen. Klärung werden erst der Langzeitverlauf und weitere Studien bringen. Mehr zur Stammzelltherapie

Hoffnungsvolles Präparat

Tierversuche hatten bereits Hoffnung gemacht, dass die neue Substanz ein Kandidat für die Behandlung der MS sein könnte Eine neue Untersuchung mit 213 Patienten zeigt jetzt Erfolge bei der Behandlung mit 3-6mg Natalizumab Infusionen einem Alpha 4 Integrin- Antagonisten (rekombinanten monoklonalen Antikörper), (Tysabri®, Antegren®) der auch in der Behandlung des M. Crohn erforscht wird.  Die Substanz soll den krankmachenden Effekt der aus dem Blut in das Gehirn eingewanderten weißen Blutzellen blockieren können. Letztere benötigen Alpha 4 Integrin um ihren Schaden anrichten zu können.  Es handelt sich um einen monoklonalen Antikörper der an Blut–Hirn–Schranke die Entzündungszellen aufhalten soll. Es zeigte sich ein Rückgang der im Kernspin sichtbaren Gehirnschädigungen in Relation zur Vergleichsgruppe nach 9 und 12 Monaten, der möglicherweise größer ist als bei der Behandlung mit Interferon-beta-Präparaten oder bei Behandlung mit Glatirameracetat.  In den amerikanischen Zulassungsstudien hatte das Medikament bei zusätzlicher Gabe zu Avonex die Schubrate um 54% reduziert im Vergleich zu Avonex alleine. Natalizumab alleine reduzierte das Risiko für einen erneuten Schub um 66% im Vergleich zu Placebo. Das Medikament war zunächst in den USA unter Tysabri® vermarktet worden, 2 Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) waren im Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme aufgetreten, ein Fall endete tödlich. Ob Natalizumab tatsächlich verantwortlich für die PML ist, ist noch nicht bekannt, da es sich aber um eine schwere Krankheit handelt erfolgte eine sofortige Markrücknahme seitens der Firma. Inzwischen ist Tysabri® auch in Europa wieder zugelassen.  In einer neueren Studie wird die Inzidenz dieser sehr schwerwiegenden Nebenwirkung bei Behandlung über eineinhalb Jahre mit 1:1000 angegeben. Sollte es dabei bleiben, könnte das Präparat eine sinnvolle Alternative zu den weniger wirksamen Interferonen bleiben, bei entsprechender Aufklärung und Einverständnis der Patienten.  Bei der PML handelt es sich um eine in der Regel rasch fortschreitende Erkrankung des Zentralnervensystems durch den häufig vorkommenden“JC-Virus.”  Das Krankheitsbild tritt sonst meist bei Patienten mit starker Immunsuppression auf. Die Symptome schließen eine demenzielle Entwicklung, Erblindung, Sprech- und Sprachstörungen, Koordinationsstörungen und schließlich Koma und Tod ein. Bisher gibt es keine Behandlungsmöglichkeit für die PML (mit Ausnahme der vorübergehenden Behandlung einzelner Symptome). In einer neuen Studie wurde bei 19 Patienten, die 18 Monate mit Natalizumab behandelt wurden, nach 12 Monaten Behandlung ein signifikanter Anstieg des Vorkommens von  JC Virus im Urin  und Plasma beobachtet. Im Urin stieg der Virusnachweis von 19% auf 63% (P = 0.02) der Patienten . Nach 18 Monaten Behandlung war das JC Virus in 3 von 15 Plasmaproben und bei  9 von 15 Proben in Mononukleären Zellen des peripheren Bluts (60%) nachweisbar. Die Immunantwort gegen das JC Virus ließ parallel nach. Keiner dieser Patienten hatte ein PML, auch nicht im Kernspinbefund. Angesichts der zunehmenden Häufigkeit längerfristiger Behandlungen mit dem Medikament bleibt die weitere Entwicklung aber spannend und muss wissenschaftlich und im Einzelfall beobachtet werden. (N Engl J Med 2009;361:1067-74.) Rasche Diagnose und Behandlung könnte evtl. bei einer PML den Verlauf bessern. (N Engl J Med 2009;361:1075-80. und N Engl J Med 2009;361:1081-7.)

 In einer Studie gab es eine leichte Tendenz zu mehr Infekten (Halsentzündungen) in der Behandlungsgruppe, der allerdings nicht statistisch signifikant war. Eine anaphylaktische Reaktion mit Hautquaddeln und Luftnot (war mit Antihistaminen und Kortikosteroiden reversibel) und 3 Fälle von Serumkrankheit wurden in der Studie beobachtet.  Eine neuere Literaturübersicht (Arch Neurol. 2008;65(5):656-658) geht davon aus, dass akute allergischer Reaktionen bei etwa 4% der Patienten auftreten, schwere  anaphylaktische Reaktionen bei etwa 1%. Dauerhafte Antikörper gegen Natalizumab treten bei bis zu 6%  der Patienten in den Studien auf, bei diesen Patienten muss mit direkten Infusionsnebenwirkungne gerechnet werden, darüberhinaus mit einer fast vollständigen Wirkungslosigkeit. Akute Infusionreaktion (Typ I Allergische Reaktionen) treten während der Infusion oder kurz danach auf, typischerweise nach der 2. Infusion. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit Natalizumab beendet werden.  Verzögerte Infusionsreaktionen wie die schwere Serumkrankheit (Typ III Allergische Reaktionen) treten bei vielen monoklonalen Antikörpern auf, sind  aber bei Natalizumab zunächst nur bei einem Patienten berichtet worden. Die aktuelle Studie berichtet jetzt von einer Auftretenswahrscheinlichkeit von 10%.  Zeichen dieser Serumkrankheit sind Fieber, Kopfweh, Gelenkschmerzen, Ödeme (Wasseransamlung im Gewebe), Lyphknotenschwellungen, wobei die Symptome über mehrere Tage zunehmen. Nicht alle dieser Patienten haben Antikörper gegen Natalizumab entwickelt. Dort wo dies der Fall ist, muss die Behandlung beendet werden. Wenn nicht sollen die Infusionen seltener gegeben werden und soll vor der Infusion Kortison gegeben werden. Von den anderen Patienten soll das Präparat gut vertragen worden sein (Nebenwirkungen werden sonst in ähnlicher Häufigkeit wie in der Placebogruppe berichtet). Der Stellenwert dieses neuen Therapieansatzes ist noch offen. Natalizumab ist aber vermutlich mehr als doppelt so wirksam wie Interferone bei der schubförmigen MS.  Offen ist, ob auch vorhandene Läsionen eventuell mit dieser Behandlung wieder rückgängig gemacht werden können und ob der Effekt auch längere Zeit anhält. Die Substanz wird auf für die Behandlung der Arteriosklerose, Asthma, Gefäßentzündungen und Rheuma erforscht. Sicher scheint zu sein, dass das Präparat in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden darf.  Erforscht wird auch die Möglichkeit einer Impfung gegen MS, Versuche gibt es dabei besonders hinsichtlich einer  Immunisierung gegen T-Lymphozyten, die auf  Myelinantigene reagieren (PLP, MOG).  Insgesamt zeigt diese Situation noch einmal, dass es nicht sinnvoll ist, jedes neue Medikament sofort auszuprobieren. Je länger ein Medikament auf dem Markt ist, umso besser kann es tatsächlich beurteilt werden. Frühestens 2 Jahre nach Markteinführung beginnt bei neuen Medikamenten die Zeit in der das Risiko einigermaßen abschätzbar ist.  Damit ist nicht ausgeschlossen, dass nach Nutzen/Schadenabwägung Natalizumab wieder einen Platz in der MS- Behandlung bekommt, dann aber mit Hinweis auf die Risiken. Tysabri® ist von der europäischen  Zulassungsbehörde mit Sicherheitsauflagen und der Forderung nach einer klaren Nutzen-Risiko-Abwägung zugelassen worden. Die Zulassung von Tysabri® ist beschränkt auf die krankheitsmodifizierende Monotherapie von Patienten mit hochaktiver schubförmig verlaufender MS. Dies betrifft Patienten mit einem von Anfang an sehr ungünstigen Verlauf  mit rasch fortschreitender Erkrankung, mit zwei oder mehr Schüben mit Behinderungsprogression und entsprechender MRT-Aktivität in einem Jahr, oder  Patienten, die nicht auf Interferonbehandlung angesprochen haben und und weiterhin klinische und kernspintomographische Krankheitsaktivität zeigen. Eine Kombination mit anderen immunmodulierenden oder immunsuppressiven Behandlungen oder die Gabe bei Krebserkrankungen oder Immunschwäche ist aus Sicherheitsgründen kontraindiziert.  Nach Behandlungen mit Azathioprin,  Mitoxantron oder Cyclophosphamid muss ein Sicherheitsabstand eingehalten werden.  Neuerdings wird durch die FDA auch berichtet, dass wenige Patienten ernsthafte Leberschädigung durch Natalizumab Infusionen bekommen haben. Auch diese wohl teilweise schwere Nebenwirkung scheint selten zu sein. 

Arzneimittel-Richtlinie in Anlage 4: Therapiehinweis zu Natalizumab Vom 17. Januar 2008

Der Einsatz von Natalizumab ist nur wirtschaftlich, wenn die Patienten folgende Krankheits- und Verlaufsmerkmale erfüllen:
• Gesicherte Diagnose einer MS nach den Kriterien von McDonald et al. (immer einschl. eines positiven Liquorbefundes mit Nachweis oligoklonaler Banden und/ oder eines erhöhten IgG-Indexes)
• Rasch fortschreitende, schubförmige MS mit mindestens zwei Schüben bei inkompletter Remission und resultierender Behinderungsprogression im vorangegangenen Jahr
• Aktivitätszeichen im kranialen MRT: mindestens eine Gadolinium anreichernde Läsion oder signifikante Erhöhung von T2-Läsionen im Vergleich zu einer früheren, wenige Monate zurückliegenden MRT-Aufnahme
Weitere Vorausetzungen für die Anwendung sind:
• Die Einleitung und Überwachung der Therapie muss durch einen in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten (Facharzt) in Zentren mit raschem Zugang zur MRT-Diagnostik erfolgen.
• Ein kraniales MRT nicht älter als 3 Monate muss vor Behandlungsbeginn mit Natalizumab vorliegen.
• Kein Anhalt für eine geschwächte Immunkompetenz, unauffälliges weißes Blutbild.
• Keine zusätzliche Einnahme von Immunsuppressiva oder anderen immunmodulatorisch wirkenden Arzneimitteln.
• Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen bei Applikation des Arzneimittels müssen zur Verfügung stehen.
• Der Patient muss über mögliche Risiken aufgeklärt werden und in der Lage sein, eine Entscheidung im Sinne des „informed consent“ treffen zu können. Er muss den von der EMEA vorgeschriebene Patientenpass ausgehändigt bekommen.

Weitere monoklonale Antikörper an denen geforscht wird

Derzeit sind Studien zu Daclizumab einem humanisierten monoklonalen Antikörper, der Ähnlichkeiten zu Natalizumab hat im Gange. Bisher sind diese Studien hoffnungserweckend. Für eine Beurteilung der Verträglichkeit und Wirksamkeit ist es allerdings noch zu früh.

Eine kleine Studie zeigte sehr gute Ergebnisse nach einmaliger Verabreichung des gentechnisch hergestellten chimären monoklonalen Antikörpers Rituximab (MabThera®). Rituximab bindet an den reifen B-Zellen, die das Oberflächenmerkmal CD20 tragen und zerstört diese Zellen im Körper.  Rituximab wird bereits in der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen, rheumatoider Arthritis und der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura eingesetzt. An  Nebenwirkungen sind Infekte,  Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Schüttelfrost,  Schluckbeschwerden, Reizung im Hals und Rachen, Atembeschwerden Hautausschläge bekannt. Auch bei diesem Medikament sind aus der Behandlung anderer Patientenpopulationen Fälle von  progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) durch den JC- Virus bekannt geworden.  In einer kleinen Studie hatten Patienten, die einmalige Rituximab erhielten deutlich weniger Gadolinium-anreichernde Läsionen nach nach 12, 16, 20, und 24 Wochen (P<0.001) als die Plazebogruppe, das positive Ergebnis hielt auch nach 48 Wochen noch an  (P<0.001). Es handelt sich um eine bisher kleine Studie mit 69 Patienten, die das Präparat erhielten. Es muss zunächst abgewartet werden, ob andere Untersucher die Ergebnisse bestätigen.   (S. L. Hauser, et al. B-Cell Depletion with Rituximab in Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2008;358:676-88.
 

Nicht alle bisher untersuchten monoklonalen Antikörper haben in den Studien eine Wirkung gezeigt: Muronomab, B-F5, M-T412, Hu23F2G, ATM-027, und Ustekinumab haben in Studien bisher keine ausreichende Wirkung zeigen können, Alemtuzumab zeigte zwar eine gute Wirksamkeit aber ein Risiko weiterer sekundärer Autoimmunerkrankungen. (Lancet Neurol 2008; 7: 538–47)

Wirkstoffe in Tablettenform, an denen bei MS geforscht wird:

Laquinimod ist eine neue immunomodulatorische Substanz. Eine strukturell ähnliche Substanz  Roquinimex  (Linomid) hatte in Studien die Anzahl und Ausdehnung der Kernspinläsionen bei MS- Patienten vermindert, allerdings garvierenden Nebenwirkungen wie Herzinfarkte, Perikarditis, und Serositis ausgelöst. Möglicherweise ist Laquinimod besser verträglich. In einer neuen Studie an 51 Zentren in 9 Ländern mit 351 Patienten konnte die Anzahl der Kernspinläsionen um 40% gesenkt werden (Phase-II-Studie). Der Vorteil der Substanz wäre, dass sie nicht gespritzt, sondern als Kapseln geschluckt werden kann. Der weitere Studienverlauf muss abgewartet werden. Lancet 2008; 371: 2059-2060

Fingolimod ist ein synthetisches Analog des Sphingosin- 1-Phosphat, bzw.  Myriocin das ursprünglich in dem Pilz Isaria sinclairii gefunden wurde.
Fingolimod ist ein Immunmodulatorisches Medikament das an den Rezeptoren der Thymozyten und Lymphozyten angreift und deren Durchbrechen der Bluthirnsschrank eindämmen soll.  In Studien ist es Plazebo überlegen. Als Nebenwirkungen werden Nasopharyngitis, Atemnot, langsamer Puls, Kopfschmerzen, Durchfall und Schwindel berichtet. Im Labor Lymphopenie, und Anstiege der Leberentzyme berichtet.  Ein Fall eines reversiblen posterioren Leukenzephalopathie-Syndroms (PLE) wurde ebenfalls berichtet. In einer großen Studie sank die kumulative Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der Erkrankung nach 3 Monaten unter Fingolimod 0.5 mg auf 17.7% und unter 1.25 mg Fingolimod auf 16.6% gegenüber 24.1% unter Placebo. Auch im Vergleich der Kernspinbilder zeigte sich ein geringerer Hirnsubstanzverlust und eine geringere Zahl neuer Läsionen. N Engl J Med 2010; 362:387-401 In einer Studie zeigte sich Fingolimod der intramuskulären Gabe von Interferon beta-1a überlegen. N Engl J Med 2010;362:402-15. Die Zulassung soll von der Firma Novartis bereits beantragt sein. Das Medikament kann als Tablette geschluckt werden.

Fumarsäure die als Immunmodulator bei der Behandlung der Psoriasis (Schuppenflechte) eingesetzt wird befindet sich auch in Abwandlungen ebenfalls in Studien. Als Nebenwirkungen werden Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, und Schwindel berichtet.

Cladribin ist ein Adenosindeaminase-resistentes Purin und damit ein Zytostatikum das besonders bestimmte Lymphozyten zerstört. Es wird bisher in der Behandlung der Haarzellleukämie und von Lymphomen eingesetzt. In einer randomisierten Studie mit 1326 Patienten zeigte sich Cladribin deutlich einer Placebobehandlung überlegen. Auch im Vergleich der Kernspinbilder zeigte sich eine geringere Zahl neuer Läsionen. Als Nebenwirkungen wurden insbesondere Lymphocytopenien (21,6% - 31,5% vs. 1,8% in der Placebogruppe) und Herpes zoster beobachtet. Das Medikament kann als Tablette geschluckt werden. N Engl J Med 2010;362:416-26.

Teriflunomid ist das wirksame Stoffwechselprodukt des Rheumamittels Leflunomid und wirkt als solches entzündungshemmend und immunsuppressiv.  Teriflunomid beeinflusst ebenfalls die T-Zellen. Als Nebenwirkungen werden Kopfschmerzen und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.

Statine (Medikamente die den Cholesterinspiegel senken) waren nach Studien  bei der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), und in Tiermodellen der MS prophylaktisch wirksam. Ob ihr Einsatz in der Behandlung der MS eine neue Behandlungsalternative ist, wird derzeit noch erforscht. Impfungen befinden sich ebenfalls in Erprobung einmal mit basischem Myelinprotein aus dem ein sieben Aminosäuren langes Peptid hergestellt wurde, das möglicherweise bei Patienten mit HLA-Typen DR2 und DR4 die Progression der Erkrankung verzögert, und einmal mit einem ein Plasmid, das die DNA für das gesamte MBP-Gen enthält. Eine sichere Beurteilung ist bei der geringen Patientenzahl in den Studien noch nicht möglich.

Möglicherweise ist die Kombination von Interferonen mit bestimmten Antibiotika wirksamer als die Interferone alleine. Eine kleine nicht verblindete Studie an 15 Patienten mit Doxycyclin und Interferon beta-1a gibt Hinweise darauf. Um auf eine tatsächliche Wirksamkeit zu schließen, reichen diese Daten allerdings nicht aus. Arch Neurol. 2008;65(2):199-204. Published online December 10, 2007 (doi:10.1001/archneurol.2007.41). ABSTRACT
 

Meldebogen für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)   Checkliste Arzneitherapiesicherheit im Krankenhaus

Understanding And Treating Multiple Sclerosis -Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis - Multiple Sclerosis Treatment, Treatment to prevent relapses & slow progression Multiple sclerosis: the disease and its treatment -Treatment Options for Patients with Relapsing-Remitting and Secondary Progressive Multiple Sclerosis, Current Trends in the Management of Multiple Sclerosis - Current Therapy of Multiple Sclerosis - Multiple Sclerosis (MS) How is it treated? -Cyclophosphamide for Patients with Secondary and Primary Progressive MS -Methylprednisolone - INTERFERONS: An Overview  Avonex, Betaseron Copaxone Mitoxantron

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