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Gesonderte Seite: Sexualität und Schwangerschaft bei Frauen die an einer einer Schizophrenie leiden

Das Nebenwirkungsprofil der Neuroleptika alleine genügt nicht als Auswahlkriterium - der Preis alleine kann allerdings nach dem Sozialgesetzbuch auch nicht das Auswahlkriterium sein. Der Gesetzgeber lässt Ärzte und Patienten in einem widersprüchlichen Paragraphendschungel allein.

Der Nutzen der Antipsychotika in der Vorbeugung ist unstrittig.  Ob neuere Atypika gegenüber den alten Antipsychotika einen Fortschritt darstellen und wie groß die Unterschiede in der Verträglichkeit sind, ist aufgrund der Studienlage immer noch strittig.

Kosten sind ein wichtiges Argument geworden. Schizophrenie ist im Vergleich zu anderen Erkrankungen teuer, 1998 werden als direkte Behandlungskosten der Schizophrenie durchschnittlich umgerechnet 14 204 Euro/Patient und Jahr angegeben, beim Schlaganfall sind es 11 415 Euro und beim Diabetiker vom Typ 2 durchschnittlich 3576 Euro.  Beim ambulant tätigen Psychiater kostete der Patient damals 2 959 Euro, in der  Institutsambulanz 3 588 Euro, im betreuten Wohnen: 21 738 Euro, in der Langzeitpflege 22 725 Euro, im stationärer Behandlung/Aufenthalt im Fachkrankenhaus 33 061 Euro, in der Rehabilitation: 40 901 Euro Durchschnittskosten. Clade, August 2003,  Alleine in den USA wurden 2005 $11,7 Milliarden Dollar für atypische Antispsychotika ausgegeben,- es handelt sich bei damit um einen enormen Markt. (Clin Psychiatr News 2007; 35:1) Vor  Einführung der Neuroleptika verbrachten schizophrene Patienten Jahrzehnte und manchmal ihr ganzes Leben in der Klinik, die Behandlungen ähnelten oft Foltermethoden. Welches Antipsychotikum ein Patient verordnet bekommt wird wesentlich davon bestimmt, wie die Präferenzen des Behandlers sind. Nach einer neueren Untersuchung verordnen ältere Fachärzte häufiger ältere Antipsychotika und jüngere Fachärzte häufiger Atypika. Die Patientenvariablen hatten einen geringen Einfluss auf die Verordnung. J.Hamann, et al Am J Psychiatry 2004 161: 1301-1304. [Abstract]  Ein Problem der Vergleichbarkeit der atypischen Neuroleptika ist, dass Haloperidol, das als Vergleichsmedikament in den meisten der neueren Studien eingesetzt wurde, in einigen Untersuchungen in einer aus heutiger Sicht vergleichsweise hohen Dosis (z. B. 20 mg/Tag) verabreicht wurde, die allerdings bei Planung der Studien durchaus klinischer Praxis entsprach, Haloperidol gehört darüber hinaus zu den klassischen Neuroleptika mit dem höchsten Risiko extrapyramidaler NW. Damit wird möglicherweise das Nebenwirkungsrisiko konventioneller Neuroleptika im Vergleich zu den Atypika überschätzt. Übersichten der Cochrane Library bemängeln überwiegend die mangelnde Studienqualitäten und die zu kurzen Studiendauern, die zu insgesamt wenig nachweisbaren signifikanten Unterschieden nach Studienlage führen. (Was ganz im Gegensatz zum allgemeinen klinischen Eindruck der überwiegenden Zahl der Nervenärzte und Psychiater steht). Seitens der kassenärztlichen Vereinigungen ist dieser Datenmangel zum Argument gegen den Einsatz neuer teurerer Medikamente geworden.  Allerdings ist unzweifelhaft , dass die Einführung atypischer Neuroleptika wie Clozapin, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin, Ziprasidon usw. hat die Behandlung der schizophrenen Psychosen erheblich erleichtert.  EPS sind die Grundlage der Stigmatisierung psychiatrischer Patienten und der entscheidende Grund von Non-Compliance und damit von Rehospitalisierungen. C.Normann  In den viel kritisierten Arzneimittel-Richtlinien der Kassenärztliche Bundesvereinigung heißt es der Einsatz von Atypika ist am ehesten dann gerechtfertigt, wenn eine starke individuelle Disposition (beispielsweise EPS in der Vorgeschichte) für die Nebenwirkungen der typischen Neuroleptika vorliegt, eine ausgeprägte Negativsymptomatik oder eine Therapieresistenz gegenüber den typischen Antipsychotika besteht. Auch eine absehbar langfristige, kontinuierlich mittel- bis hochpotent erforderliche neuroleptische Therapie spricht für den Einsatz atypischer Neuroleptika, dies trifft auch für Erstmanifestationen einer schizophrenen Psychose zu. Atypika sind meist mindestens genauso wirksam in der Behandlung so genannter Positivsymptome wie die klassischen Neuroleptika, allerdings dauert es unter Atypika manchmal länger bis eine Besserung akuter Symptome eintritt.  (Manchmal wird deshalb am Anfang der Behandlung zeitweise kombiniert) Nach Studienlage ist es wahrscheinlich so, dass Atypika auf so genannte Negativsymptome einen günstigeren Einfluss nehmen als klassischen Neuroleptika, auch scheinen sie kognitive Symptome eher zu verbessern. Die Nachteile von Atypika sollten allerdings nicht unterschätzt werden. Viele verursachen erhebliche Gewichtszunahmen und können eine Fettstoffwechselstörung und einen Diabetes begünstigen. Dem kann durch mehr Bewegung und eine ausgewogenen Ernährung gegengesteuert werden. Allerdings sind viele Patienten am Beginn einer Behandlung psychisch in einem so schlechten Zustand, dass die Motivation zu Bewegung und Ernährungsumstellung oft nicht herzustellen ist. Eine Gewichtzunahme rückgängig zu machen ist immer schwieriger als eine solche von vorneherein zu verhindern. Atypika kosten etwa 10-50x mehr als konventionelle Neuroleptika. Die Nebenwirkung der stigmatisierenden Bewegungsstörungen schadet der Compliance bei den alten "typischen" Neuroleptika, letzteres begünstigt eine Chronifizierung und damit soziales Elend und sicher auch wesentliche Folgekosten. Nach den Daten der Cochrane Schizophrenia Group sind fast alle antipsychotischen Behandlungen bemerkenswert schlecht untersucht. Eine Tatsache, die allerdings auch für viele andere medizinischen Behandlungen jeden Fachgebietes zutrifft. Nicht ganz zu Unrecht wurde immer wieder die Semantik der Schlussfolgerungen der Cochrane Gruppe diskutiert. Die Schwierigkeit dabei ist, dass die Tatsache, dass eine Metaanlyse keinen Effekt nachweisen oder darstellen kann, nicht unterscheidet, ob kein Effekt (oder Unterschied zwischen Behandlungen) vorhanden ist, oder eben ein solcher einfach in der Metaanalyse nicht darstellbar war. BMJ 2003;326:475 ( 1 March ). Eine weitere aktuelle Metaanlyse (Davis et al) zeigt einen deutlich positiven Effekt für viele der neueren/atypischen Antipsychotika. In der Wirksamkeit waren nach dieser Metaanalyse der Literatur bis 2002 Clozapin, Amisulprid, Risperidon, und Olanzapin signifikant wirksamer als konventionelle Antipsychotika wie Haloperidol. Dies auch bei Neubewertung der Daten einer älteren britischen Metaanalyse. Die anderen Atypika zeigten eine zumindest gleich gute Wirksamkeit, wie die konventionellen Antipsychotika. Die unabhängig vom günstigeren Nebenwirkungsprofil.  Mit einbezogen in diese Metaanalyse waren die Rohdaten der 30 Studien die Geddes et al und die Daten der Cochrane Untersuchung mit 33 Studien. Während insgesamt von der Studienlage her Clozapin herausragt, zeigt der direkte Vergleich verschiedener Atypika keinen sicheren Unterschied in der Wirksamkeit. Das Argument von Geddes, dass der positivere Effekt der Atypika in den Studien auf eine inadäquat hohe Dosierung von Haldol zurückgehen, wurde von Davis et al an den Daten von Geddes et al wie an den Gesamtdaten widerlegt. Ein Teil dieser Vermutung von Geddes resultiert danach daraus, dass in Clozapinstudien häufig Patienten untersucht wurden, die auf hohe Dosen von Haldol nicht angesprochen hatten. Letztere waren wegen der Therapieresistenz hoch dosiert. Als wesentliche Unbekannte gilt der Effekt, der dadurch entsteht, dass fast alle Studien von der Pharmaindustrie bezahlt wurden (negative Studien könnten eventuell nicht publiziert worden sein. Atypische Neuroleptika sind sehr teuer und haben international Milliardenumsätze. Auch gute Studien sind teuer. Es handelte sich allerdings um randomisierte Doppelblindstudien. Während die Atypika nur eine leicht bessere Wirkung auf Positivsymptome zeigen, ist in  der Diskussion ob der Unterschied bei den Negativsymptomen, den kognitiven Symptomen  (Denkstörungen), Stimmung, und Impulskontrolle/ Erregungszustände deutlich größer ist. Auch hier gibt es nach neuen Studien keine eindeutigen Resultate. Eine Studie vergleicht beispielsweise die Besserung der kognitiven Störungen bei Ersterkrankten unter Behandlung mit Atypika oder konventionellen Antipsychotika. Zwischen den verschiedenen Gruppen mit  Haloperidol (1 - 4 mg/Tag [N=103]), Amisulprid (200 - 800 mg/Tag [N=104]), Olanzapin (5- 20 mg/Tag [N=105]), Quetiapin (200 -750 mg/Tag [N=104]), oder Ziprasidon (40 -160 mg/Tag [N=82]), gab es keine signifikanten Unterschiede bei der Durchführung kognitiver Tests. (Am J Psychiatry 2009; 166:675–682)

 Stefan Leucht fanden in einer neuen Metaanalyse eine deutlich bessere Compliance unter Atypika als Gruppe verglichen mit konventionellen Antipsychotika. Eine neue Studie (Stephen R. Marder et al) vergleicht Haloperidol und Risperidon im 2 Jahresverlauf, die Besserung positiver und negativer Symptome war ähnlich, ebenso die Rückfallrate. Allerdings fühlten sich die mit Risperidon behandelten Patienten subjektiv besser, sie hatten weniger unter Angst und Depressionen zu leiden und hatten weniger extrapyramidale Nebenwirkungen. In einer Vergleichsstudie Haloperidol gegenüber Olanzapin blieben in der 12 wöchigen Studie 67% der Patienten bei Olanzapin versus 54% bei Haldol. Auch hier war die Verträglichkeit ausschlaggebend. (Jeffrey A. Lieberman et al). 2002 wurde ermittelt, dass in den USA der Anteil der Atypika an den Neuroleptikaverordnungen im Durchschnitt 60 Prozent beträgt, in Italien 40 Prozent, in Deutschland liegt die Rate dagegen unter 25 Prozent. Eine finnische Studie beobachtet 2230 Erwachsene die in Finnland das erste Mal wegen einer Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung zwischen Januar 1995 bis Dezember 2001 stationär aufgenommen worden waren nach. Patienten die mit Perphenazin depot, Clozapin, oder Olanzapin behandelt wurden hatten ein erheblich niedrigeres Risiko für eine erneute Notwendigkeit einer stationären Behandlung  und setzten deutlich seltener ihre Medikamente ab als Patienten, die mit  Haloperidol behandelt wurden. Eine erhöhte Sterblichkeit wurde besonders bei Patienten gesehen, die keine Antipsychotika einnahmen. BMJ  2006;333:224, doi:10.1136/bmj.38881.382755.2F (published 6 July 2006) [Abstract] [Abridged PDF] [Full text] [PDF] Nicht jede antipsychotische Therapie ist für alle Schizophreniepatienten gleichermaßen gut geeignet. Je nach Ansprechen auf das ursprüngliche Medikament und je nach dem ob eine Positiv und/oder Negativsymptomatik im Vordergrund steht muss bei nicht wenigen Patienten das Medikament gewechselt werden. Solche Wechsel sind im Laufe der Behandlung häufig erforderlich. Eine neuere Studie sieht bei Ersterkrankten eine wesentlich schnellere und anhaltendere Besserung kognitiver Störungen unter Risperidon im Vergleich zur Haloperidol. Am J Psychiatry 2005 162: 1888-1895. [Abstract] [Full Text] [PDF]

Neuerdings wird auch die englische CUtLASS 1  (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study )als Beweis für die Ebenbürtigkeit konventioneller Antipsychotika gegenüber den Atypika angeführt. Tatsächlich zeigte sich bei der Behandlung von über 200 Patienten über ein Jahr hinweg kein Vorteil der neuen Medikamente gegenüber den alten. Erstaunlich ist aber die Auswahl der alten Antipsychotika, die verwendet wurden. Unter den alten war Sulpirid mit 58 Patienten bei Aufnahme und 31 Patienten nach 52 Wochen Beobachtung einsamer Anführer der Liste. Für Haloperidol waren es gerade  8 und 2 Patienten. Unter den alten Typika wurden somit den "Atypischen"  der Vorzug gegeben, auch die Autoren gehen im Artikel davon aus, dass den beteiligten Psychiatern Haloperidol ein zu ungünstiges Nebenwirkungsprofil hatte. Die Autoren selbst weisen darauf hin, dass zu Sulpirid keine vernünftige Datenlage existiert. Soares BG, et al kommen in einer Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001162 zum Ergebnis, dass für Sulpirid nicht einmal eine Placeboüberlegenheit als wissenschaftlich erwiesen angesehen werden kann.  Wer nur das Abstract liest, dem wird diese entscheidende Erklärung für das Ergebnis entgehen. Dass solche alten Medikamente, wie Sulpirid,  Perazin, Flupentixol oder Fluphenazin möglicherweise zu Unrecht selten verordnet werden ist anzunehmen. Qualitativ hochwertigere Studien zu diesen alten partiell atypischen Medikamenten wären sinnvoll, auch jetzt noch obwohl 2007 jetzt Risperidongenerika auf den Markt kommen werden. Die Auswahl von Medikamenten ist individuell und nicht sinnvoll generalisierbar. Sulpirid, das in der CUtLASS 1  Studie das häufigste Typikum war, wird hierzulande hauptsächlich gegen Befindlichkeitsstörungen wie Schwindel und Ängste eingesetzt. In dem antipsychotisch wirksamen Dosisbereich sind hormonelle Nebenwirkungen wie Milchfluss und Impotenz häufig zu erwarten. Sulpirid ist dem Amisulpirid ähnlich, und im Bezug auf die extrapyramidalen Nebenwirkungen durchaus atypisch.    Peter B. Jones, et al.,  Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry. 2006;63:1079-1087 In einer anderen neuen Studie war die Wirksamkeit von Haloperidol zwar den neuen Antipsychotika ebenbürtig, die Fortführungsquote war bei den moderneren Antipsychotika in der Langzeitbehandlung allerdings deutlich besser. Nach dem ersten schizophrenen Schub beendeten im ersten Jahr deutlich mehr mehr Patienten der Haloperidol-Gruppe (63 Personen) die Behandlung als jene der anderen Gruppen: Amisulpride (32), Olanzapine (30), Quetiapin (51) und Ziprasidon (31). Diese Abstimmung mit den Füßen hat für den Verlauf durchaus sehr bedeutsame Konsequenzen. R Kahn and others. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet 2008; 371: 1085-1097  In einer weiteren aktuellen Studie zeigt sich, dass das Risiko, dass ein erneuter Psychiatrieaufenthalt erforderlich wird unter Atypika deutlich geringer ist als unter den Antipsychotika der ersten Generation. Wie zu erwarten zeigt diese Studie allerdings auch, dass die alten Antipsychotika oft im Akutfall schneller wirken. Langfristig, sind sie aber offensichtlich den neueren Antipsychotika unterlegen. Claire Advokat,  Benjamin D. Hill and Joseph E. Comaty, Real World’ Comparison of First- and Second-Generation Antipsychotics in Regard to Length of Inpatient Hospitalization and Number of Re-hospitalizations, Psychiatric Quarterly ISSN 0033-2720 79, ( 1) 2008 55-64

Die Auswahl des Medikamentes ist immer individuell. Diese Auswahl hängt auch von den persönlichen Erfahrungen des Arztes ab. Wichtig sind auch die speziellen Symptome des Patienten, seine sonstigen Risikofaktoren (z.B. Reaktion auf frühere Medikamente, Diabetes m. in der Familie, Übergewicht...) und die Lebensumstände des Patienten (arbeitet er, fährt er Auto und die Sedierung gefährdet ihn, leidet die Partnerin oder er selbst sehr unter den sexuellen Nebenwirkungen....).

Fußnote zur Tabelle: (a) Effect size; Wirkung verglichen mit Haloperidol oder Haloperidoläquivalent (** stat. sig.); NS= nicht untersucht (not studied); (b) Schlüssel zum Ratin der Nebenwirkungen : - = keine Inzidenz; +/- = widersprüchlich; + = geringe Inzidenz; ++ = mäßige Inzidenz;; +++ = hohe Inzidenz; ? = unbekannt; NS = nicht untersucht. (c) die Daten für Aripiprazol kommen überwiegend aus den Zulassungsstudien. Auswertung von: Davis JM et al; Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553-564; Geddes J et al; BMJ 2000; 321:1371-1376; Leucht S et al; Schizophr Res 1999; 35:51-68; Leucht S et al; Lancet 2003; 361:1581-1589; Lindenmayer JP et al; Am J Psychiatry 2003; 160:290-296; Sernyak MJ et al; Am J Psychiatry 2002; 159:561-566; Tandon R, Jibson MD; Psychoneuroendocrinology 2003; Suppl 28:9-26; Vanina Y et al; Psychiatric Services 2002; 53:842-847; Wirshing DA et al; J Clin Psychiatry 2002; 63:856-865; U.S. Food and Drug Administration Web site (multiple pages), www.fda.gov; Drug Facts and Comparisons, 57th ed. St. Louis, MO, Facts and Comparisons, 2003. bild aus den Psychiatric News, URL http://pn.psychiatryonline.org, Jim Rosack, Clinical & Research News New Studies Raise Questions About Antipsychotic Efficacy Psychiatric News July 4, 2003 Volume 38 Number 13 http://pn.psychiatryonline.org/cgi/content/full/38/13/18

Die Empfehlung, in der Regel atypische Neuroleptika als Mittel der ersten Wahl gegenüber typischen Neuroleptika zu bevorzugen, entspricht internationalem Standard. So gibt die Expert Consensus Guideline "Treatment of Schizophrenia" (McEvoy JP, Scheifler PL, Frances A: The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of Schizophrenia 1999. J Clin Psychiatry 60 (1999) Suppl. 11) folgende Empfehlungen: Leitlinie 1: Initiale Behandlung einer akuten Episode Krankheitsbedingungen Empfehlung. Allerdings sehen neue Studien keinen wesentlichen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen so genannten typischen und atypischen Antipsychotika. In der jüngeren Diskussion wird das metabolische Syndrom, das unter den neuen Medikamenten häufiger auftritt auch als gravierender bewertet als in den älteren Studien.  Insgesamt muss beim individuellen Patienten ein sinnvolles und für den Patienten akzeptables Gleichgewicht zwischen Wirkung und Nebenwirkungen gefunden werden. Gründe für das vorzeitige Absetzen sind nicht nur Bewegungsstörungen, sondern auch Sedierung, sexuelle Nebenwirkungen und Übergewicht.  Das Risiko für Sedierung, sexuelle Nebenwirkungen und Übergewicht ist oft bei den älteren Antipsychotika geringer. Zumindest bei Clozapin scheint es so zu sein, dass besonders bei den Patienten eine Wirkung zu erwarten ist, die durch das Medikament kräftig an Gewicht zunehmen. Ähnlich wie bei den Dyskinesien gibt es bei der Gewichtszunahme und dem Mortalitätsrisiko durch das Metabolische Syndrom eine Diskussion, wieviel prozentual durch eine entsprechende Disposition bedingt ist.

Die Preisunterschiede und ihre Folgen für die Bedrohungslage der Ärzte: 

• Haloperidol TD* von 10 mg: ca. 0,49 Euro,

• Perazin TD von 400 mg: ca. 1,52 Euro

• Zotepin Nipolept® TD von 200 mg: 1,37 Euro

• Amisulprid: Solian® TD von 400 mg: 5,43 Euro

• Clozapin: Clozapin neuraxpharm ® TD von 400 mg: 3,23 Euro

• Clozapin: Leponex® TD von 400 mg: 4,64 Euro

• Olanzapin: Zyprexa® TD von 15 mg:11,85 Euro

• Quetiapin: Seroquel® TD von 450 mg: 7,77 Euro

• Risperidon: Risperdal® TD von 5 mg: 7,43 Euro

• Risperdal Consta TD 25/50mg: 11,76/23,52 Euro

• Ziprasidon: Zelodox® TD 160mg: 10,72 Euro

* Tagesdosis Stand: 10.10. 2003 Preis nach Rote Liste http://www.rote-liste.de/

Nach dem Gesetz soll der Arzt je nach KV- Bezirk in dem er zugelassen ist, mit einem Budget von etwa 50 Euro den Patienten 3 Monate = ein Quartal behandeln. (Manche KVen haben einen rational vertretbaren Betrag von 100 Euro gewählt).  Es wird damit eine Behandlung mit Tagestherapiekosten von etwa 0,55 Euro erwartet. Rein rechnerisch wäre damit ausschließlich eine Behandlung mit Haldol möglich, selbst das mittelpotente klassische Neuroleptikum Perazin wäre zu teuer. Die angegebenen Dosen sind zudem oft nicht ausreichend. Manche Patienten benötigen durchaus z.B. 30 mg Zyprexa. Bei Behandlung eine Patienten alleine mit 30 mg Zyprexa oder 50 mg Risperdal Consta müsste der Arzt zum Ausgleich um sein Budget einhalten zu können, 43 Patienten ohne Medikamente belassen. Hinzu kommt, dass die meisten Menschen die an einer Psychose leiden, zusätzlich zum Antipsychotikum oft noch Antidepressiva oder andere Medikamente brauchen. Folgekosten durch vermehrte Nebenwirkungen, beschleunigte Invalidität, häufigere Krankenhausaufenthalte, verfrühte Berentung, Heimeinweisung, Notwendigkeit eine betreuten Wohnens, Hauspflege zur Kontrolle der Medikamenteneinnahme usw. werden dabei seitens der Politik und der Krankenkassen nicht berücksichtigt. Gleichzeitig heißt es in den allgemeinen Verordnungsmöglichkeiten auf der Grundlage von §2 Abs. 1 Satz 3, §§12, 70 SGB:  Für die Verordnung von Arzneimitteln ist der therapeutische Nutzen gewichtiger als die Kosten. Dabei ist auch die für die Erzielung des Heilerfolgs maßgebliche Zeit zu berücksichtigen. Auch für diesen Widerspruch gibt es für Ärzte (und damit letztlich zu Lasten der Kranken), keinen rechtssicheren Weg. Die Diskussion wie gespart werden könne ist oft mit Zirkelschlüssen durchsetzt und in der Praxis (und im Angesicht der Patienten) nicht nachvollziehbar. Ausführliches ungekürztes Zitat: " Rang 12 Zyprexa (Wirkstoff: Olanzapin) Rang 16 Risperdal (Wirkstoff: Risperidon: Das Arzneimittelkursbuch 2002/ 2003 (S.1895) bezeichnet den Wirkstoff Olanzapin als „(....) Clozapin-Variante mit Wirksamkeit auf psychotische Plussymptome wie Halluzinationen. Ausgeprägte Gewichtszunahme und starke Sedation. Als „atypisches“ Neuroleptikum scheint Olanzapin günstiger als Haloperidol auf Minussymptome wie Apathie zu wirken. (....) Wie aus „vertraulichen“ Informationen des Herstellers an klinische Prüfer hervorgeht, gleicht Olanzapin in präklinischen tierexperimentellen Untersuchungen zur Auslösung immunogener Erkrankungen und Knochenmarksschäden weitgehend Clozapin. Agranulozytosen wurden in klinischen Prüfungen nicht beobachtet, jedoch neben Leukopenie, Granulozytopenie und Eosinophilie nach Markteinführung. (.......)“Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft empfiehlt, bei Patienten, die das Neuroleptikum Olanzapin einnehmen, das Blutbild regelmäßig in zwei- bis vierwöchentlichen Abständen zu kontrollieren. Die potenzielle Wirkung von Olanzapin auf das weiße Blutbild sollte nicht unterschätzt werden, eine endgültige Einschätzung des tatsächlichen Risikos könne erst nach jahrelanger sorgfältiger Beobachtung vorgenommen werden (Dt. Ärzteblatt 2001, 3 und 8, A 130 und C 357). Nach Fricke/ Klaus gehört Olanzapin als „Analogpräparat  mit keinen oder nur marginalen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten“ – wie Risperidon – zu den „besonders teuren Neuroleptika“ (Neue Arzneimittel, Band 11, S. 474f). Der Wirkstoff Risperidon wird gemäß Arzneimittelkursbuch 2002/ 2003 (S. 1904) mit dem Wirkstoff Haloperidol verglichen: „(....) Das Benzisoxazol-Derivat bessert schizophrene Symptome vergleichbar wie konventionelle Neuroleptika. Ein klinisch relevanter Vorteil gegenüber Standardpräparaten wie Haloperidol lässt sich nur für die niedrig dosierte Behandlung (2-4 mg/Tag) hinsichtlich der neuroleptischen Denkstörungen und der Häufigkeit von extrapyramidal-motorischen Störwirkungen und Spätdyskinesien wahrscheinlich machen. Kann bei Minus-Symptomatik Clozapin oder Olanzapin nicht ersetzen. Wegen proarrhythmischer Effekte (QT-Verlängerung) und orthostatischer Hypotonie empfiehlt sich Zurückhaltung bei Herzkranken.“ Aus Arbeitshilfe zur Umsetzung der Zielvereinbarung, Die Kassenärztliche Vereinigung und die Krankenkassen in Schleswig-Holstein, Ausgabe 2, Januar 2003, http://www.kvsh.de/bibliothek/vereinbarungen/arzneimittelversorgung/kommentar_2003.pdf
Für den Arzt in der Prüfung heißt dies dann wohl, Zyprexa und Risperdal sind MeToo Präparate wenn er eines davon verordnet hat, hätte er das andere verordnen sollen, und in jedem Fall statt beiden Haldol. Insgesamt bleibt damit für Ärzte, die sich an modernen Behandlungsstandards, orientieren eine ständige existentielle Bedrohung. Arzneimittelregresse, so sie stattfinden, führen in der Regel zur Existenzvernichtung des Arztes. Alternative wäre, die Patienten entweder an die (teurere) Klinikambulanz abzugeben, oder einfach schlecht oder gar nicht zu behandeln.  Dennoch verzeichnen Antipsychotika nach dem Arzneimittelreport eine Umsatzsteigerung (+22%), was nur mit vermehrter Verordnung von  modernen, nebenwirkungsärmeren (und teureren) atypischen Antipsychotika erklärbar ist. Die Verordnung von Atypika hat 2001 um 5% zugenommen. Sie machen inzwischen 64% des Umsatzes an Antipsychotika  aus, was einen Anteil an den verordneten Tagesdosen (atypischen Antipsychotika vs.  Neuroleptika-Gesamtverordnungen) von  25% ausmacht. All das allerdings auf Risiko der Verordner. Jürgen Fritze ·Nervenarzt 2003 · 74:301–306. Es gibt allerdings auch neuere Studien, die keine gravierenden Unterschiede in der Wirksamkeit und Verträglichkeit zwischen den alten und den neuen Antipsychotika sehen. Besondere Beachtung fand das “Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness“(CATIE) Projekt.  Siehe Graphik. Allerdings ist die in der Presse vielfach zitierte CATIE Studie mit häufig übersehenen Mängeln behaftet. Die Patienten mit vorbestehender tardiver Dyskinesie durch Neuroleptika wurden von der Behandlung mit Perphenazin ausgeschlossen. Dabei soll es sich um 25% der Patienten (N=80) gehandelt haben. Die Patienten die bereits extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen hatten wurden also ausschließlich den Gruppen mit Atypika zugeordnet. Das bedeutet auch, dass dort die für diese Nebenwirkungen empfindlicheren Patienten waren. Ein wirklich fairer Vergleich hat also nicht stattgefunden. Es ist wohl in allen Praxen und Kliniken üblich, dass man die Patienten, die ihr Depot gut vertragen und damit stabil bleiben mit dieser Medikation belassen werden. Letztlich bestätigt CATIE damit nur dieses Vorgehen,  eine Gleichwertigkeit der alten Depotneuroleptika kann damit aber nicht bestätigt werden. Eine andere neue Untersuchung verglich die Veränderung des Gehirnvolumens schizophrener Patienten vor und nach der Behandlung des ersten Schubes unter Haloperidol und dem neuren atypischen Neuroleptikum Olanzapin (Haloperidol 2-20 mg/Tag und das atypische Antipsychotikum Olanzapin 5-20 mg/Tag).. Aus früheren Untersuchungen mit konventionellen Neuroleptika war bekannt, dass es nach dem ersten Schub zu einer Atrophie bestimmter Hirnteile aber auch global des Gehirns kommt. In dieser Studie wurde immerhin bei 161 Patienten vor und nach Behandlung das Hirnvolumen verglichen. Unter Haloperidol kam es zu einer signifikanten Abnahme der grauen Substanz des Gehirns, unter Olanzapin trat diese Abnahme nicht ein. Die weiter Analyse gab Hinweise, dass die Hirnatrophie unter Haloperidol auch zur Psychopathologie nach Behandlung (Negativsymptomatik) beigetragen hat. Die Autoren sehen 2 mögliche Erklärungen, entweder Haloperidol ist giftiger für das Gehirn oder Olanzapin hatte eine bessere Wirkung mit Erhalt der Hirnsubstanz. Leider finden solche Studien in Zeiten des Sparzwangs wenig Medienaufmerksamkeit. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370

Andererseits heißt es:   Qualität und Wirksamkeit der Leistungen haben dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen. Krankenkassen, Leistungserbringer und Versicherte haben darauf zu achten, dass die Leistungen wirksam und wirtschaftlich erbracht und nur im notwendigen Umfang in Anspruch genommen werden. (§ 2 SGB vom 24. Juli 2003 (BGBl. I Bl. 1526)). Im  § 12 SGB V heißt es weiter:   Die Leistungen müssen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Leistungen, die nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, können Versicherte nicht beanspruchen, dürfen die Leistungserbringer nicht bewirken und die Krankenkassen nicht bewilligen.   Diskussionsgegenstand ist dabei  was der allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse ist, und was ein medizinischer Fortschritt ist. Auch die Begriffe wirksam, wirtschaftlich, ausreichend, zweckmäßig und notwendig werden je nach Interesselage unterschiedlich definiert. Der Versicherte hat im Rahmen der vertragsärztlichen Versorgung gegen den Vertragsarzt einen Anspruch auf diejenige Behandlung, welche aufgrund des Behandlungsverhältnisses nach den ärztlichen und rechtlichen Maßstäben erforderlich ist. Dazu gehört insbesondere die Beachtung der Regeln der ärztlichen Kunst auf der Grundlage des Standes der medizinischen Erkenntnisse. In diesem Rahmen hat der Vertragsarzt auch das Wirtschaftlichkeitsgebot der vertragsärztlichen Versorgung zu beachten. Therapeutischer Nutzen setzt eine Nutzen-Risiko-Abwägung mit günstigem Ergebnis voraus; er besteht in einem nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse relevanten Ausmaß der Wirksamkeit bei einer definierten Indikation.  www.sozialgesetzbuch.de/gesetze/index.html 

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Dyskinesien zählen zu den stark beeinträchtigenden und auch stigmatisierenden Nebenwirkungen, die in besonderem Maße bei den konventionellen Neuroleptika auftreten. Wenig bekannt ist, offensichtlich Menschen die an einer Schizophrenie leiden bereits im Rahmen der Erkrankung ein erhöhtes Dyskinesierisiko haben. Manche Autoren hatten deshalb schon vermutet, dass die Spätdyskinesien gar keine Nebenwirkung der Behandlung sei, sondern ein Symptom im Rahmen der Erkrankung. Neuere Untersuchungen, die ein eindeutig geringeres Risiko unter Atypika nachweisen, bezeugen allerdings das Gegenteil. Besonders empfindlich für diese Nebenwirkung sind Menschen über 50 Jahren. Währen im Durchschnitt von einem Risiko von 5% pro Jahr ausgegangen wird, ist dieses Risiko bei Menschen über 50 Jahren 25%, 34%, und 53% nach  1, 2, und 3 Jahren kumulativer Einnahme von konventionellen Neuroleptika. In einer Untersuchung in Estland hatten von 99 chronischen institutionalisierten  schizophrenen Patienten im Alter zwischen 8–65 Jahren, die mit konventionellen Neuroleptika (79.8%) oder Clozapin (20.2%)behandelt wurden 61.6% Bewegungsstörungen 31.3% hatten eine Neuroleptika-induzierte Akathisie, 23.2% hatten ein Neuroleptika- induziertes Parkinsonoid und 32.3% Neuroleptika- induzierte Spätdyskinesien. In einer Metaanalyse betrug die jährliche Inzidenz von Spätdyskinesien bei den Atypika 0% bei Kindern und 0.8% (range=0.0%–1.5%)  bei den Erwachsenen,   6.8% in in einer gemischten alten Bevölkerung und 5.3% (range=0.0%–13.4%) bei Patienten über 54 Jahren. Bei Erwachsenen betrug die Inzidenz unter Haloperidol 5.4% (range=4.1%–7.4%). Zitat aus Leucht et al.,NeuroTransmitter 11·2003 Seite 51 ff.: Dabei zeigte sich, dass unter einer Langzeitbehandlung mit konventionellen Neuroleptika die Inzidenz von Spätdyskinesien (ca. 5% pro Jahr) fünfmal höher war als unter Atypika (ca. 1% pro Jahr). Allerdings können vermutlich unter allen Atypika auch Spätdyskinesien auftreten. Hochgerechnet bedeutet dies, dass nach fünf Jahren rezidivprophylaktischer Behandlung bei ca. 25% der mit Typika behandelten Patienten Spätdyskinesien auftreten, während unter Atypika nur ca. 5% der Patienten unter diesen schwerwiegenden Nebenwirkungen zu leiden hätten.  

1. Margaret G. Woerner, Jose Ma. J. Alvir, Bruce L. Saltz, Jeffrey A. Lieberman, and John M. Kane Prospective Study of Tardive Dyskinesia in the Elderly: Rates and Risk Factors Am J Psychiatry 1998 155: 1521-1528. [Abstract] [Full Text
2.  Gervin et al.Spontaneous Abnormal Involuntary Movements in First-Episode Schizophrenia and Schizophreniform Disorder: Baseline Rate in a Group of Patients From an Irish Catchment Area Am. J. Psychiatry 1998;155:1202-1206.ABSTRACT | FULL TEXT  S
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• Auf einer separaten Seite Wechselwirkungen von Psychopharmka und Medikamenten im allgemeinen.

Tardive Dyskinesie  oder Spätdyskinesien - Langzeitbewegungsstörungen, die vor allem unter den Antipsychotika der ersten Generation auftreten.

Unter einer Dyskinesie versteht man eine Verzerrung von willkürlichen Bewegungen durch unwillkürliche Muskelaktivitäten. Tardive Dyskinesien oder  Spätdyskinesien sind potentiell irreversible, spät einsetzende extrapyramidale Symptome der Bewegungsstörung, die häufig durch die Langzeitanwendung von Standardantipsychotika verursacht werden. Zu den Manifestationen gehören unwillkürliche Bewegungen von Mund, Zunge, Lippen, Gliedmaßen und Rumpf. Sich wiederholende Kau- Schmatz- und Schluckbewegungen sind am häufigsten, die Zunge kann oft nicht mehr gerade aus dem Mund gehalten werden (Frühzeichen), Kopf und Rumpfbewegungen kommen ebenfalls vor. Die Behandlung kann schwierig sein, und länger anhaltende Symptome resultieren häufig in einer Nichteinhaltung oder dem Absetzen der Antipsychotika-Behandlung. Tardive Dyskinesien treten bei Rauchern häufiger auf als bei Nichtrauchern. Die Angaben zur Häufigkeit dieser schweren Nebenwirkung der Neuroleptika gehen weit auseinander. Bei stationären Patienten schwanken die Angaben zwischen  0,5 bis 70%  Durchschnittlich sollen nach Metaanalysen unter klassischen Antipsychotika etwa 20% der Patienten eine Tardive Dyskinesie haben, bzw. entwickeln, bisher unbehandelte Patienten mit einer Schizophrenie sollen in  5% unter tardiven Dyskinesien leiden. Bei Absetzen der Antipsychotika sollten Patienten die an tardiven Dyskinesien leiden schneller Rezidive erleiden als Patienten ohne Dyskinesien. Die Angaben zur Häufigkeit spontaner Dyskinesien bei nie medikamentös behandelten schizophrenen Patienten gehen in der Literatur allerdings weit auseinander. In einer neueren Untersuchung wurden bei 37 Patienten an 2 verschiedenen Zeitpunkten bei 9 (24%) eine Dyskinesie bei beiden Untersuchung gesehen, bei 12 (33%) bei einer Untersuchung, bei 16 (43%) bei keiner der beiden Untersuchungen. 21 (57%) hatten mindesten zu einem Zeitpunkt eine Dyskinesie. 13 (35%) hatten einen Parkinsonismus bei zumindest einer Untersuchung.  Die Erkrankung prädisponiert also möglicherweise zu solchen Bewegungsstörungen. Br J Psychiatry 2002 181: 135-137. [Abstract] [Full Text]  Auch Verwandte von schiozphrenen Patienten die unter Dyskinesien leiden haben häufiger Dyskinesien. McGreadie et al. Spontaneous dyskinesia in first-degree relatives of chronically ill, never-treated people with schizophrenia, Br J Psychiatry 2003 183: 45-49. [Abstract] [Full Text]  Die Dyskinesien werden häufig bei Erhöhung der Neuroleptikadosis maskiert um dann bei Reduktion der Dosis wieder aufzutreten. Manche Autoren stellen einen Zusammenhang zwischen  tardiven Dyskinesien den in der Literatur umstrittenen Supersenstitivitätspsychosen her. Unstrittig ist, dass unter Atypika erheblich weniger Dyskinesien zu erwarten sind, als unter den klassischen Antipsychotika. Ob Clozapin überhaupt tardiven Dyskinesien auslöst ist umstritten, wirklich zuverlässige Vergleichszahlen zwischen Atypika und klassischen Antipsychotika gibt es aber nicht. Sicher ist, dass die Anzahl der Patienten mit tardiven Dyskinesien in den letzten Jahren seit Einführung der Atypika deutlich zurückgegangen ist.  Die Behandlung  mit Atypika ist also möglicherweise vorbeugend. Frauen, Patienten mit (auch begleitenden) affektiven Störungen und Alterspatienten sind besonders gefährdet. Auch Begleiterkrankungen wie Diabetes m., oder Hirnschäden wirken begünstigend. Die manchmal bleibenden Spätdyskinesien sind nicht nur ein medizinisches sondern auch ein soziales Problem. Sie tragen erheblich zur Stigmatisierung psychisch Kranker bei. Langsame Aufdosierung und langsame Dosisreduktioen können das Risiko vermindern. Therapeutisch wird meist umgestellt auf Clozapin, manchmal hilft Tiaprid oder Nitoman, manchmal sind auch Botulinumtoxinbehandlungen möglich. Chouinard G., Annable L., Mercier P., Ross-Chouinard A. (1986a):A five-year follow-up study of tardive dyskinesia. Psychopharmacol.Bull. 22, 259-263Jenner P., Marsden C.D. (1987): Neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Acta Psychiat. Belg. 87, 566-568, Jeste D.V., Potkin S.G., Sinha S. et al. (1979): Tardive Dyskinesia:reversible and persistent. Arch. Gen. Psychiat. 36, 585-590 Sachdev P.S. (2000): The current status of tardive dyskinesia. Austral.and N.Z. J. Psychiatr. 34 (3), 355-69S.A. Chong, E.C. Tan, C.H. Tan, Mythily, Smoking and tardive dyskinesia: lack of involvement of the CYP1A2 gene, J Psychiatry Neurosci 2003;28(3):185-9.abstract / résumé in HTML / full text in PDF]  G. Chouinard, Interrelations between psychiatric symptoms and drug-induced movement disorder [abstract / résumé in HTML / full text in PDF]

Akathisie

Das subjektive innere Gefühl der Beunruhigung wird von objektiven Zeichen der Erregung wie Umherlaufen oder der Unfähigkeit ruhig zu sitzen begleitet. Ein weit verbreitetes und früh einsetzendes extrapyramidales Symptom, das mit der Anwendung von Standardantipsychotika in Verbindung gebracht wird. Extrapyramidale Bewegungsstörung im Sinne einer Sitz-, Geh- und Stehunruhe. Im Gegensatz zur  Agitiertheit ist eher der untere Teil und weniger der obere Teil des Rumpfes betroffen. Bei der akuten Akathisie handelt es sich dabei um ein sehr unangenehmes Gefühl eines Bewegungsdrangs ohne dass bei Bewegung eine wesentliche Erleichterung auftritt. Eine Akathisie tritt meist 5-60 Tage nach Beginn einer Neuroleptika- (Antipsychotika-) Einnahme auf. Typisch ist ein Schaukeln und Wippen von einem Fuß auf den Anderen im Sitzen, die Betroffenen sind meist kaum in der Lage zu stehen ohne umherzugehen., die Beine sind auch im Liegen in Bewegung. Eine weitere Variante ist die Pseudoakathisie hierbei handelt es sich um eine motorische Manifestation der Akathisie ohne das subjektive Unruhegefühl, diese Pseudoakathisie tritt meist bei älteren Patienten nach langjähriger Antipsychotikaeinnahme auf, sie ist häufig mit Dyskinesien vergesellschaftet. Chronische Akathisien haben keinen zeitlichen Zusammenhang mit dem Beginn der Einnahme oder der Dosiserhöhung von Antipsychotika und können auch bei Absetzen dieser Medikamente auftreten. Manche Autoren nehmen an, dass es sich um eine Entwicklung handelt, bei der zunächst akute Akathisien , dann Pseudoakathisien und schließlich chronische Akathisien auftreten. Üblicherweise wird versucht, das Antipsychotikum zu wechseln, wenn diese Nebenwirkung auftritt, falls dies nicht möglich ist, werden Betablocker wie Propranolol oder Benzodiazepine eingesetzt. Systematische Ablenkung unterstützt von Verhaltenstherapie für diese Symptom kann ebenfalls lindernd sein.  Siehe auch Mattoo SK, Singh G, Vikas A. Akathisia – diagnostic dilemma and behavioral treatment . J Postgrad Med [serial online] 2003 [cited 2003 Dec 14 ];51:254-256 Available from: http://www.neurologyindia.com/article.asp?issn=0028-3886;year=2003;volume=51;issue=2;spage=254;epage=256;aulast=Mattoo

Malignes Neuroleptika induziertes Syndrom

Soll bei etwa 0,2% der mit Neuroleptika behandelten Patienten auftreten, am häufigsten unter Haloperidol, prinzipiell aber bei allen Neuroleptika - auch den Atypika möglich. Einzelne familiäre Fälle sind bekannt, so dass auch eine genetische Komponente in der Entstehung wahrscheinlich ist. Es bestehen gewisse Ähnlichkeiten zum Serotoninsyndrom. Neben einer Neuroleptikabehandlung kann auch der Entzug von Parkinsonmedikamenten bei Parkinsonkranken auslösend sein. Einzelne Antidepressiva mit Wirkung auf das dopaminerge System können ebenfalls auslösend sein (Dothiepin, Amoxapin, Trimipramin). Nortryptilin und SSRIs und Lithium können vor allem bei Patienten die zuvor oder gleichzeitig Neuroleptika erhalten haben auslösend sein. Eine Vielzahl andere Medikamente wie Diphenhydramin, Methylphenidat, Droperidol und Metoclopramid können ebenfalls auslösend sein. Unerwartete Änderungen des psychischen Befundes, Katatonie ähnliche Zustände, Herzrasen, schneller Atem, hoher Blutdruck, Sprech- und Schluckstörungen, Speichelfluss, Schweißausbrüche, Inkontinenz, Anstieg der Köpertemperatur, Rigor und CPK Anstieg im Labor können Hinweise auf den Beginn eines malignen Neuroleptika induzierten Syndroms sein. Die wichtigsten Zeichen sind Fieber, autonome Instabilität und Rigor. Meist beginnt das maligne Neuroleptika induzierte Syndrom weniger als 10 Tage (selten bis zu 2 Monate) nachdem die Behandlung mit dem auslösenden Medikament begonnen wurde, innerhalb von 2 Tagen 8selten innerhalb weniger Stunden) entwickelt es sich meist zum Vollbild. Diagnose: Fieber messen, Blutdruck kontrollieren (kann hoch oder nieder sein, ist oft labil), CPK Anstieg auf 10 000–40 000 U/l in den meisten Fällen (kann aber auch nur leicht sein), erhöhte LDH, Leukozytose mit oder ohne Linksverschiebung, Proteinurie und Myoglobinurie, Hyponatriämie und Hypernatriämie, niedriges Serumeisen,  Serumkalzium und Magnesium, metabolische Azidose und Hypoxie, im EEG diffuse Verlangsamung, leichte Eiweißerhöhung im Liquor. Die Behandlung des Vollbildes muss auf der Intensivstation erfolgen.

1. Ananth J, Aduri K, Parameswaran S, Gunatilake S. Neuroleptic malignant syndrome: risk factors, pathophysiology, and treatment. Acta Neuropsychiatrica 2004: 16:219–228.
2. Mane A, Baeza I, Morer A, Lazaro ML, Bernardo M. Neuroleptic malignant syndrome associated with risperidone in a male with early-onset schizophrenia. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005 Dec;15(6):844-
3. Borovicka MC, Bond LC, Gaughan KM.Ziprasidone- and Lithium-Induced Neuroleptic Malignant Syndrome (January). Ann Pharmacother. 2005 Dec 13,
4. Tsai JH, Yang P, Yen JY, Chen CC, Yang MJ. Zotepine-induced catatonia as a precursor in the progression to neuroleptic malignant syndrome. Pharmacotherapy. 2005 Aug;25(8):1156-9
5. Mendhekar DN, Jiloha RC.Neuroleptic malignant syndrome precipitated by haloperidol following clozapine discontinuation. Aust N Z J Psychiatry. 2005 Oct;39(10):947-8
6. Nielsen J, Bruhn AM.Atypical neuroleptic malignant syndrome caused by olanzapine. Acta Psychiatr Scand. 2005 Sep;112(3):238-40;

Zeitige Aufklärung über das Risiko der Gewichtszunahme, eine Ernährungsumstellung mehr Bewegung sind sicher die bewährtesten Methoden das Gewicht zu halten. Möglicherweise bietet die zusätzliche Gabe von Amantadin eine Möglichkeit die Gewichtszunahme in Grenzen zu halten. Theoretisch ist aber nicht auszuschließen, dass hierdurch die antipsychotische Wirksamkeit abgeschwächt wird. Karen A. Graham et al., Double-Blind, Placebo-Controlled Investigation of Amantadine for Weight Loss in Subjects Who Gained Weight With Olanzapine Am J Psychiatry 2005 162: 1744-1746. [Abstract] [Full Text] [PDF

Zum Diabetesrisiko: Das  April 2004 Supplement des The British Journal of Psychiatry  veröffentlicht eine Zusammenfassung der komplexen Daten zu den Zusammenhängen zwischen Diabetes und Schizophrenie. Wahrscheinlich ist, dass  manche Atypika besonders Clozapin und Olanzapin das Risiko an Diabetes m. Typ 2 zu erkranken erhöhen. Sicher sind auch diese Daten nicht. Bei genauer Sichtung der Datenlage ist auch zweifelhaft ob die Daten überhaupt einen Unterschied zwischen den einzelnen Medikamenten beweisen könne. Es könnte auch an der Erkrankung an sich liegen.  Auch die Erkrankung an sich vergrößert nach der Datenlage das Risiko. Lange vor Einführung  der Neuroleptika (mehrere Studien ab 1919) war ein Zusammenhang zwischen Schizophrenie und erhöhtem Zucker in der Diskussion. Bereits bei der ersten Erkrankung an Schizophrenie vor Behandlung mit Medikamenten weisen Patienten die an einer Schizophrenie leiden nicht nur erhöhte Risikofaktoren für einen Diabetes auf, sie haben auch gehäuft eine gestörte Glukosetoleranz. Daneben sind auch Buthochdruck und Fettstoffwechselstörungen bei schizophrenen Patienten häufiger. Auch Phenothiazine verursachen möglicherweise eine gestörte Glukosetoleranz.  Ob der Stress durch die Erkrankung an sich ein Grund für das erhöhte Diabetesrisiko ist, ist nicht sicher bekannt.  Schizophreniepatienten sollten also generell auf das Vorliegen eines Diabetes in adäquaten Abständen untersucht werden.  Eine Veränderung der Lebensgewohnheiten mit mehr Bewegung und gesünderem Essen hilft auch Patienten, die an einer Schizophrenie erkrankt sind. In einer kleinen Studie konnte die Gewichtszunahme und Insulinresistenz durch Olanzapin durch Hinzugabe von  Metformin 750 mg/Tag verhindert werden. Ob sich diese Kombination für die Routineanwendung ,ggf auch mit Clozapin eignet ist noch nicht beurteilbar. (Am J Psychiatry 2008 165: 352-358 [Abstract])

Antipsychotika und Mortalität (Sterblichkeit) Wegen der negativen Stoffwechseleffekte, besteht vielerorts die Vermutung, dass so genannte atypische Antipsychotika die Sterblichkeit von  Patienten, die an einer Schizophrenie leiden, erhöhen. Eine finnische Studie untersuchte nun im Nationalen Register Finnland die ursachenspezifische Sterblichkeit von 66 881 Patienten mit einer Schizophrenie im Vergleich zur gesamten finnischen Bevölkerung (5,2 Millionen) zwischen 1996 und 2006 und glich diese Daten mit den von den jeweiligen Patienten eingenommenen Antipsychotika ab. Obwohl der Einsatz von Atypika in diesem Zeitraum von 13% auf 64%  anstieg, veränderte sich der Unterschied in der Lebenswartung zwischen  Patienten, die an einer Schizophrenie leiden und der Gesamtbevölkerung nicht. Im Alter von 20 Jahren haben Patienten mit der Erkrankung 1996, eine Lebenserwartung von 32,5 Jahren  verglichen mit  57,5 Jahren für die Allgemeinbevölkerung. 2006 betrug die weitere Lebenswartung 20 jähriger Patienten, die an einer Schizophrenie leiden 37,4 Jahre  verglichen mit 20 jährigen in der Allgemeinbevölkerung, die eine weitere Lebenswartung von 59,9 Jahren hatten.  Die Lebenserwartung von Patienten, die an einer Schizophrenie leiden, hat sich also im Studienzeitraum verbessert. Die Medikamentendosen haben sich im Studienzeitraum nicht verändert. Patienten, die an einer Schizophrenie leiden und langfristig ein Antispychotikum einnahmen, lebten länger, als Patienten, die kein Medikament einnahmen (HR 0.81, 95% CI 0.77 - 0.84). Je länger die Patienten kontinuierlich ein Antipsychotikum einnahmen umso geringer ihre Sterblichkeit in dieser großen Studie. Im Vergleich der Antipsychotika zu Perphenazin schnitt das erste Atypikum Clozapin am besten ab. Die Einnahme von Clozapin ist mit der deutlichsten Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten, die an einer Schizophrenie leiden,  vergesellschaftet.  Clozapinpatienten hatten in dieser Studie eine sehr gute Adhärenz, verglichen mit den anderen Medikamenten, was auch auf eine subjektiv gute Verträglichkeit hinweist.  Dies obwohl auch in Finnland der Einsatz von Clozapin sehr restriktiv gehandhabt wird. Nur Patienten die andere Antipsychotika nicht vertragen haben oder auf andere Antipsychotika nicht angesprochen haben, erhalten Clozapin, auch werden insgesamt die schwerer Kranken mit Clozapin behandelt, darunter auch die Patienten mit dem höchsten Suizidrisiko. Die Autoren dieser Studie empfehlen die restriktive Verwendung von Clozapin nach den jetzigen Daten zu überdenken.  Quetiapin schnitt in dieser Studie bezüglich der Überlebenszeit am schlechtesten ab, obwohl die metabolischen Nebenwirkungen deutlich geringer sind als bei Clozapin oder dem damit verwandten Olanzapin. Die Nutzen- Schaden Abwägung bezüglich der Antipsychotika bei  Patienten, die an einer Schizophrenie leiden ist für die aktuelle Lebensqualität in jedem Fall positiv für die Einnahme, diese Studie hat gezeigt, dass trotz oben erwähnter negativer Wirkungen auf verschiedene Stoffwechselparameter, die Medikamenteneinnahme auch die Lebenserwartung signifikant verbessert. Die hier besprochene Studie zeigt auch deshalb sehr relevante Ergebnisse, als es bisher die größte Studie zur Sterblichkeit von  Patienten, die an einer Schizophrenie leiden, ist, und diese Studie fast so viele Patienten und Todesfälle einschließt als alle anderen Studien zusammen. Sterblichkeit und Adhärenz oder Therapietreue sind sehr relevante und eindeutige und aussagekräftige Studienparameter.  Möglicher Schwachpunkt der Studie ist, dass die Sterblichkeit an Herzinfarkten etc. durch Medikamentennebenwirkungen sich möglicherweise in einer 11 jährigen Studie noch nicht eindeutig darstellt. Das erhöhte Herzinfarktrisiko, das die CATIE -Studie (Schizophr Res. 2008 Oct;105(1-3):175-87) für Olanzapin errechnete,  hat sich in dieser aktuellen Studie nicht dargestellt.  Der Autor dieser Studie hat bisher auch keine Vorträge für Firmen gehalten, die Clozapin produzieren, es gibt keinen Anhalt für einen Interessenkonflikt. Clozapin ist als Generikum preiswert und wird nicht beworben, die Anwendung bedarf der Überwachung und führt dazu, dass Ärzte mehr Arbeit mit ihren Patienten haben, so dass alleine das zu einer eher restriktiven Verordnungsweise führt. Ein erfreuliches Nebenergebnis ist auch, dass Thioridazin nicht zu einer vermehrten Sterblichkeit führte, Thioridazin ist das Antipsychotikum mit der stärksten Verlängerung der QT- Zeit, sicherlich wurden die Patienten unter Thioridazin mit EKGs überwacht, dennoch ist die fehlende Häufung von plötzlichem Herztod, für Patienten die Thioridazin einnehmen beruhigend. Clozapin  ist vermutlich das wirksamste Antispsychotikum, als einziges Antispsychotikum hat es eine in sehr vielen Studien gut nachgewiesenen Suizid vorbeugende Wirkung.  Die Gabe von Clozapin setzt eine regelmäßige Blutbildkontrolle, in den ersten 18 Wochen wöchentlich und später alle 4 Wochen voraus, da es bei einem kleine Prozentsatz von Patienten überwiegend in den ersten 10 Wochen zu Störungen der Bildung der Leukozyten (weißer Blutzellen) bis zur gefährlichen Agranulozytose kommen kann.  Gewichtszunahme, zu Beginn der Behandlung orthostatische Reaktionen (Blutdruckabfall beim Aufstehen aus  liegenden oder sitzender Position), sind die häufigsten Nebenwirkungen, bei manchem Patienten können Krampfanfälle auftreten, so dass EEG- Kontrollen sinnvoll sind. Bei zu rascher Aufdosierung sind auch schwere orthostatische Reaktionen mit Stürzen und kurzzeitigen Bewusstlosigkeit möglich.  Zu den weiteren Nebenwirkungen siehe Beipackzettel. Bei Verordnung von Clozapin müssen die Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beachtet werden. Wirkstoffe, die die Blutbildung selbst auch unterdrücken können wie  Carbamazepin, Chloramphenicol, Sulfonamide [z. B. Co-Trimoxazol], Pyrazolone, manche Analgetika [z. B. Phenylbutazon, Metamizol], Penicillamin, sollten wenn möglich nicht gleichzeitig eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen erhöht das  Risikos eines Kreislaufkollapses,  Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z. B. Marcumar und Digoxin) erhöhen die  Plasmakonzonzenbtration von Clozapin. Phenytoin führt führt zu einem Abfall der Plasmakonzonzenbtration von Clozapin.  Koffein u. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Fluvoxamin und Paroxetin) führen zu einem Anstieg des Clozapin-Spiegels. Phenytoin, Rifampicin, und Omeprazol senken den Clozapin-Plasmaspiegels. Valproinsäure kann in der Kombination schwere epileptische Anfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Delirien auslösen. Zu den Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten siehe auch den Beipackzettel. Die Behandlung mit Clozapin bedarf in jedem Fall der Überwachung, am sinnvollsten durch einen Facharzt.
 

Jari Tiihonen, Jouko Lönnqvist, Kristian Wahlbeck, Timo Klaukka, Leo Niskanen, Antti Tanskanen, Jari Haukka  11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study) www.thelancet.com  Published online July 13, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)60742-X http://download.thelancet.com/flatcontentassets/pdfs/S014067360960742X.pdf
 

Antipsychotika machen nicht süchtig, sie dürfen dennoch nicht abrupt abgesetzt werden. Auch beim Umsetzen auf ein anderes Antipsychotikum ist in der Regel das überlappende Ausschleichen sinnvoller. Bei abruptem Absetzen können akut psychotische Symptome durch das Absetzen provoziert werden. Dies trifft möglicherweise in besonderem Maße (und vielleicht auch ausschließlich) für die klassischen Antipsychotika der ersten Generation (Haldol, Fluphenazin etc) zu. Sicherheitshalber sollte man aber auch Atypika nicht abrupt absetzen.  Möglicherweise sind hier besonders Patienten mit einer Neigung zu Supersensitivitätspsychosen betroffen, was aber immerhin jeder 5 an einer Schizophrenie erkrankte Patient wäre. Unter Supersensitivitätspsychosen sollen durch eine Schädigung cholinerger Interneurone in striären Strukturen als Folge der Antipsychotikatherapie und einer Empfindlichkeitssteigerung (upregulation) postsynaptischer dopaminerger D2-Rezeptoren (körpereigene Gegenregulation) durch Antipsychotika zustande kommen. Auch nach diesen (noch nicht ganz gesicherten) Vorstellungen wäre die Behandlung mit Atypika und möglicherweise im Besonderen die Behandlung mit Antipsychotika der 3. Generation für zumindest einen Teil der Patienten langfristig erheblich günstiger. Sollten die o.g. Vorstellungen sich bestätigen wäre bei diesen Patienten (mit Supersensitivitätspsychosen, jeder 5. Patient mit einer Schizophrenie) auch eine irreversible Substanzschädigung durch die klassischen Neuroleptika zu rechnen, die mit dazu beiträgt die Psychose aufrecht zu erhalten. Dissertation Carl-Christian Moor, Gibt es psychopathologische Besonderheiten bei Supersensitivitätspsychosen? 2000, an der Ruhr-Universität Bochum

Antipsychotika können den plötzlichen Herztod begünstigen. Alle Antipsychotika erhöhen dosisabhängig das Risiko für den plötzlichen Herztod.  (New England Journal of Medicine (NEJM 2009; 360: 225-235) . Atypika schneiden hier etwas schlechter ab, als die alten typischen Antipsychotika. Hauptsächliche Ursache ist, dass Antipsychotika das QT-Intervall verlängern können und dadurch das Risiko auf eine tödliche ventrikuläre Arrhythmie erhöht sein kann. Bei hoch dosierter Behandlung kommt es in 1.000 Patientenjahre im Durchschnitt zu 3,3 plötzlichen Herztodesfällen. Eine Kontrolle des EKG hilft das Risiko rechtzeitig zu erkennen.  Es gibt dabei vermutlich allgemein große Unterschiede zwischen dem Mortalitätsrisiko der verschiedenen Antipsychotika. Weitere Untersuchungen sind diesbezüglich aber dringlich erforderlich. Unter Clozapin ist beispielsweise die Sterblichkeit deutlich höher als unter Risperidon. The British Journal of Psychiatry (2009), 194, 165–167. doi: 10.1192/bjp.bp.108.051979.  Ob dies teilweise auch darauf zurückgeht, dass es sich bei den auf Clozapin eingestellten Patienten um eine andere Gruppe mit schwererem Verlauf handelt, ist unklar.  Andererseits haben besonders ältere Menschen, die als Folge der Antipsychotikamedikation unter tardiven Dyskinesien leiden eine erhöhte Sterblichkeit. The British Journal of Psychiatry (2009)194, 360–364. doi: 10.1192/bjp.bp.108.049395

Leitlinie der American Psychiatric Association (APA) 120 Seiten PDF Dokument Stand Februar 2004. Meldebogen für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)   Checkliste Arzneitherapiesicherheit im Krankenhaus

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